人工合成并徹底改變了首個(gè)全基因組生物

重塑生命，這是一些科學(xué)家正在研究的事。

近日發(fā)表在 Nature 上的一項(xiàng)研究顯示，來自英國劍橋大學(xué)的研究者們首次完全合成并徹底改變了一種我們所熟知的生物的DNA密碼子。這種生物就是生活在我們腸道內(nèi)及環(huán)境土壤內(nèi)的大腸桿菌（Escherichia coli）。這為人類敲開了合成生物的大門，意義非凡。

由于大腸桿菌的生存范圍極其廣泛，且其遺傳密碼子相對簡單，因此它是全球研究者心中最理想的研究模型，其為生物材料、合成藥物以及病毒學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。

所有生物的遺傳信息均儲存在 DNA 中，DNA 又由 A 、T、G 和 C 四種堿基來編碼。野生大腸桿菌細(xì)胞的擬核有 1 個(gè) DNA 分子，長度約為 470 萬個(gè)堿基對，在 DNA 分子上分布著大約 4400 個(gè)基因，每個(gè)基因的平均長度約為 1000 個(gè)堿基對。劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員首先提取并分析了野生大腸桿菌的基因組成，分析每個(gè)基因?qū)τ诖竽c桿菌的生存意義。
此后經(jīng)過 2 年的時(shí)間，研究人員重新設(shè)計(jì)并合成了大腸桿菌所需的所有的基因，再使用這些重組的基因合成了首個(gè)“人造”大腸桿菌。全新設(shè)計(jì)并合成的人工基因組大約包含 400 萬個(gè)堿基對。如果用標(biāo)準(zhǔn) A4 紙打印這些基因組，大約需要 970 頁，這是人類歷史上首次合成那么長且復(fù)雜的基因組。

圖|編碼基因的整合與縮短

基因決定蛋白質(zhì)的表達(dá)，蛋白質(zhì)又是生命活動的主要承擔(dān)者。在生物體內(nèi)，每三個(gè)堿基編碼一種氨基酸。但存在多個(gè)密碼子編碼同一種氨基酸的情況，例如 TCG 、TCA 、AGT 、AGC 均編碼絲氨酸。因此，研究者可以用這一現(xiàn)象縮小合成基因的數(shù)量，這也是野生型大腸桿菌含有 470 萬個(gè)堿基對，而此項(xiàng)研究僅合成了 400 萬個(gè)堿基對的原因。
同時(shí)，TGA 、TAA 和 TAG 均為轉(zhuǎn)錄終止密碼子，研究者將這三個(gè)密碼子僅用 TGA 和 TAA 來指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的終止。在經(jīng)過 18218 次編輯后，科學(xué)家們終于完成了對大腸桿菌所有基因的重新設(shè)計(jì)與合并。重新設(shè)計(jì)的堿基序列使用化學(xué)合成法合成并被一段一段地導(dǎo)入大腸桿菌內(nèi)，最終人工合成的基因組全部代替了野生型基因組，首個(gè)完全合成且徹底改變了一種 DNA 構(gòu)成的生物誕生了，其被命名為Syn61。
這種人工合成大腸桿菌比正常大腸桿菌稍長，生長速度也較為緩慢，但最為重要的是，它竟然活下來了。

圖|人工設(shè)計(jì)與合成400萬個(gè)堿基對的擬核
Chin 教授表示，由于此種大腸桿菌的基因組與野生型大腸桿菌存在較大差異性，因此病毒難以入侵并在此種細(xì)菌體內(nèi)繁殖，這實(shí)際上賦予了此種細(xì)菌先天的抗病毒能力。他認(rèn)為，此種細(xì)菌未來可用于藥物合成中，因?yàn)樵S多疾病的特效藥，例如胰島素，依賴從細(xì)菌體內(nèi)大量提取，但細(xì)菌又容易受到病毒的感染，導(dǎo)致藥物的生產(chǎn)效率降低。
這種人工合成大腸桿菌具有先天的抗病毒能力，其可大大提高藥物研發(fā)和生產(chǎn)的效率。倫敦帝國理工學(xué)院合成生物學(xué)研究員 Tom Ellis 表示：“這項(xiàng)研究將合成基因組學(xué)領(lǐng)域提升到了一個(gè)新的水平，不僅成功構(gòu)建了迄今為止最大的合成基因組，而且編碼變化也達(dá)到了迄今為止的最高水平。
”但此紀(jì)錄很可能在不久的未來被打破，因?yàn)楣鸫髮W(xué)的研究人員正在進(jìn)行一個(gè)更為復(fù)雜的基因組合成研究。