納米技術(shù)和分子生物學(xué)的融合進步打破了DNA測序的限制

大多數(shù)測序技術(shù)都在某種程度上使用了微觀結(jié)構(gòu)，如磁珠、微孔、薄膜、圖案化表面和納米孔等，都是可以在測序耗材中找到的微結(jié)構(gòu)。擴大測序能力的關(guān)鍵是持續(xù)增加這些微結(jié)構(gòu)的密度，這就是為什么半導(dǎo)體制造技術(shù)能夠在推動這一無休止的競爭中發(fā)揮關(guān)鍵作用的原因，它能夠幫助實現(xiàn)更快、更便宜的測序。Yole在其最近發(fā)布的《新一代測序和DNA合成：技術(shù)、耗材制造和市場趨勢-2019版》報告中分析了DNA測序如何利用半導(dǎo)體技術(shù)，并概述了使用半導(dǎo)體技術(shù)將測序提升到新水平的創(chuàng)新公司。

DNA測序技術(shù)中使用的襯底類型

在此背景下，Yole市場與技術(shù)分析師Sébastien Clerc采訪了Roswell Biotechnologies（以下簡稱Roswell）公司的總裁兼首席執(zhí)行官Paul Mola，Roswell是一家正在開發(fā)分子電子傳感器的初創(chuàng)公司，有望徹底改變測序技術(shù)并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)鋪平道路。在雙方交流期間，Paul闡述了Roswell的技術(shù)，分享了有關(guān)CMOS如何幫助擴大測序能力的見解，以及他對進一步推動測序技術(shù)應(yīng)用的愿景。

Sebastien Clerc（以下簡稱SC）：請向我們的讀者介紹您自己和您的公司。

Paul Mola（以下簡稱PM）：我叫Paul Mola，是Roswell Biotechnologies公司的總裁兼首席執(zhí)行官。Roswell正在開發(fā)一種新興分子電子技術(shù)，將單分子集成為電子電路的一部分，以提供突破性優(yōu)勢，從而解鎖精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。我們正在融合納米技術(shù)、CMOS技術(shù)、分子生物學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域所取得的進步，以實現(xiàn)能夠讀取DNA的全新顛覆性技術(shù)。

SC：Roswell正在開發(fā)一種利用半導(dǎo)體技術(shù)的DNA測序技術(shù)，該技術(shù)由什么組成？

PM：Roswell的分子電子傳感器將DNA聚合酶（DNA聚合酶是自然合成DNA分子的酶）集成到納米電路中去，傳感器所具備的靈敏度可以讀取到由酶活性引起的微小電流變化。當(dāng)DNA聚合酶合成DNA鏈時，每個添加到DNA生長鏈上的結(jié)構(gòu)單元都會使電路中的電流產(chǎn)生偏差，這被記錄為電子擾動。Roswell已經(jīng)將該傳感器部署在CMOS芯片上，創(chuàng)建了全球首款分子電子CMOS芯片。

SC：目前市場上已有多種測序技術(shù)，各有其優(yōu)缺點。根據(jù)你的見解，現(xiàn)有技術(shù)的主要局限是什么？

PM：現(xiàn)有測序技術(shù)主要受其擴展能力的限制。實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最大障礙是成本。對人類基因組進行測序耗時且成本高昂。目前領(lǐng)先的基于光學(xué)的測序技術(shù)已達到其漸進極限，并且很難進一步降低成本。

Roswell開發(fā)出了理想的傳感器。CMOS作為一種納米技術(shù)，提供了理想的部署平臺，可以在不影響性能（如降低精度）的情況下降低成本。為了利用CMOS的可擴展性，所部署的化學(xué)物質(zhì)必須是“納米化學(xué)”才能與CMOS縮放完全兼容。Roswell的分子電子單分子傳感器已經(jīng)實現(xiàn)了完全小型化，在納米尺度上利用CMOS路線圖提供顛覆性的性能參數(shù)以開拓新市場。

SC：測序技術(shù)目前仍未得到廣泛采用。測序在未來會變得多重要？將它上升到一個新的層次需要什么？

PM：全面讀取基因組的能力是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，它可以預(yù)測疾病風(fēng)險，從而通過管理實現(xiàn)疾病的早期檢測和預(yù)防。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過消除試錯治療，實現(xiàn)個性化治療以節(jié)省成本并提高生活質(zhì)量。更深入地了解疾病的發(fā)病途徑將改變我們發(fā)現(xiàn)藥物的方式，從而為新藥物開辟可能性。

然而，如今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還沒有得到廣泛的實現(xiàn)，因為鑒于有限的解釋知識基礎(chǔ)，從個體基因組中獲得的效用微乎其微。我們需要達到拐點，即每個基因組的信息價值超過了通過疾病預(yù)防和管理獲取信息的成本。這將推動更廣泛的醫(yī)學(xué)采用，以迎接精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來。

根據(jù)各種市場調(diào)查數(shù)據(jù)得出的結(jié)論，實現(xiàn)這一愿景需要成本降到100美元的基因組測序，這是實現(xiàn)人口規(guī)模測序以創(chuàng)建必要知識庫所提出的成本要求。這是Roswell的使命，提供100美元的1小時精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因組。

SC：在您看來，Roswell公司的技術(shù)將如何應(yīng)對這一巨大的機遇，并解決目前的瓶頸問題？

PM：通過對數(shù)百萬個基因組進行測序以創(chuàng)建驅(qū)動解釋所必需的知識庫，可以實現(xiàn)對個體基因組測序具有重要價值的經(jīng)濟拐點。政府和醫(yī)療保健供應(yīng)商需要進行大規(guī)模的全球投資，建立跨種族的知識庫，從而從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中受益，這是一個“先有雞還是先有蛋”的問題。盡管人類基因組測序的初始成本超過1000美元，但卻為包括美國在內(nèi)的一些國家創(chuàng)建了一個重要的進入壁壘，這些國家的樣本被收集和整理，直到日后更經(jīng)濟可行的時候才進行測序。我們需要對不同種族、健康和患病的個體進行排序，以最大限度地提高學(xué)習(xí)效率。

成本是最大的瓶頸，Roswell的主要目標(biāo)是降低測序成本，以解鎖這一重要的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)市場。

SC：在Yole發(fā)布的報告中，我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種正在開發(fā)的測序技術(shù)，其中大部分基于半導(dǎo)體器件。您如何解釋這種使用半導(dǎo)體技術(shù)的趨勢？

PM：考慮到擴展?jié)摿Γ雽?dǎo)體提供了一個理想且無與倫比的應(yīng)用平臺，以在應(yīng)用于下一代測序技術(shù)時實現(xiàn)成本最低的數(shù)據(jù)點。為了充分利用CMOS技術(shù)，測序技術(shù)正在從光學(xué)化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娮有问?。半?dǎo)體通過擴展?jié)摿Γ瑢⑼苿用總€特定區(qū)域的像素數(shù)量，以降低成本。

SC：作為一家初創(chuàng)公司，你們在開發(fā)這項技術(shù)時遇到了哪些困難？

PM：一般而言，我們對晶圓廠的經(jīng)驗是他們更青睞與更成熟、產(chǎn)品更接近上市的公司合作，而不是還處于早期階段的創(chuàng)業(yè)公司。對早期初創(chuàng)公司而言，在此過程中盡早在硅片上進行實驗可能會顯著降低技術(shù)開發(fā)的風(fēng)險。然而，由于“n”作為高通量實驗結(jié)果對驅(qū)動統(tǒng)計推論的能力，它也會成為加速開發(fā)中的拐點。

Roswell的技術(shù)是一種真正的納米技術(shù)，需要采用最先進的工藝節(jié)點，以實現(xiàn)與分子電子兼容的特征尺寸。目前，和Roswell一樣處于早期未盈利階段的公司，通常無法用上最先進的節(jié)點。后處理解決方法通常具有成本、時間和性能方面的影響。在研發(fā)早期應(yīng)用最先進的工藝節(jié)點，將有助于加速產(chǎn)品開發(fā)和上市時間，這些技術(shù)可以對人類產(chǎn)生巨大影響。生物傳感器CMOS技術(shù)的另一個重要方面是它們需要將部分像素暴露于濕化學(xué)環(huán)境下，這不是芯片的標(biāo)準(zhǔn)用例，需要特殊的制造考慮。我認為，代工廠有責(zé)任與Roswell等顛覆性初創(chuàng)企業(yè)進行聯(lián)合研發(fā)合作，確保先進節(jié)點的接入，從而實現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新的光明未來。

分子電子學(xué)是一門具有深遠意義的新興學(xué)科，隨著CMOS達到其擴展?jié)摿?，可以在?guī)模擴大方面帶來巨大改變，并為電子領(lǐng)域的下一次重大突破提供動力。通過支持大多數(shù)投資者不愿涉足的早期開發(fā)，CMOS行業(yè)有責(zé)任來支持實現(xiàn)這一光明未來。

SC：你們目前處于開發(fā)過程的哪個階段？您對Roswell技術(shù)商業(yè)化的時間表是如何規(guī)劃的？

PM：Roswell近期完成了3200萬美元的A輪融資，旨在開發(fā)預(yù)商業(yè)化技術(shù)。公司致力于優(yōu)化單分子測序化學(xué)，并在其第三代CMOS芯片上部署該化學(xué)技術(shù)，目的是在2021年將該技術(shù)商業(yè)化。