點成分享｜器官芯片——小白鼠的拯救者？

在新藥研發(fā)的漫長過程中，實驗動物模型是藥物從臨床前試驗階段進入到臨床試驗階段的金標(biāo)準(zhǔn)。實驗動物模型有助于人們了解疾病的起源、病理生理特征、疾病機制、識別藥物靶標(biāo)、評估新藥物的療效和人體毒性以及進行藥代動力學(xué)評價等。常用的實驗動物模型包括小鼠、大鼠、兔子、犬、猴等，這些動物模型在推進人類藥物研究進展中做出了重大貢獻。

然而，實驗動物模型也存在一定局限性

首先，昂貴的動物模型增加了藥物

研發(fā)的成本

輒成千上萬的實驗動物令許多研究者望而卻步，實驗動物的長生長周期也拉長了研發(fā)的時間線。藥物研發(fā)的高失敗率和動物實驗數(shù)據(jù)的必要性極大提高了藥物研發(fā)企業(yè)的研發(fā)成本。

其次，動物模型實驗的進行常常伴隨著

倫理爭議

在進行生命科學(xué)的研究時，研究人員必須愛護實驗動物，正確對待實驗動物生命，維護實驗動物的福利倫理。隨著社會的發(fā)展，實驗設(shè)計中的動物倫理問題越來越引起人們的關(guān)注。

最后，實驗動物由于自身生理復(fù)雜性和與人

類的物種差異，在臨床前的藥物療效和毒性

評估準(zhǔn)確性上也會有所折扣

有研究表明，現(xiàn)行動物模型在預(yù)測新藥毒性上僅有約70%的準(zhǔn)確性。由于這種不確定性，大約40%的新開發(fā)藥物即使通過了動物模型的臨床前評估最終也會在臨床試驗階段折戟。因此，人們迫切需要仿生人體病理生理學(xué)的替代模型來彌合動物模型與人體臨床試驗之間的差距。

新藥研發(fā)的完整流程

器官芯片的誕生，有望改善這一現(xiàn)狀，甚至將傳統(tǒng)實驗動物從實驗室“解救”出來。器官芯片是一種在微米納米尺度上的包含可連續(xù)灌流腔室的三維細胞培養(yǎng)裝置。2011年，來自哈佛大學(xué)Wyss研究所的Donald Ingber教授研究團隊在《Science》雜志上率先發(fā)表了利用PDMS制造的標(biāo)志性體外肺芯片，通過將人肺泡上皮細胞和微血管內(nèi)皮細胞引入各自的通道，在體外構(gòu)建了仿生肺芯片模型。隨后，越來越多的人體器官芯片被開發(fā)出來，如肝臟芯片、腎臟芯片、胰臟芯片、心臟芯片、腸芯片、血腦屏障芯片及骨骼和骨髓芯片等，這些芯片被成功應(yīng)用于疾病機制研究和藥物不良反應(yīng)分析等。近年來，集成多器官單元的多器官芯片也開始引起人們的關(guān)注，如利用腸、肝、皮膚和腎依次連接的四器官芯片用于測試候選藥物的全身毒性及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)分析等。

肺芯片裝置示意圖

在早期藥物研究中，器官芯片可有助于提高人類對疾病的基本生理病理學(xué)和潛在機制的認識。器官芯片在體外構(gòu)建出的疾病模型可以揭示關(guān)鍵的病理機制，并確定改善治療結(jié)果的生物標(biāo)志物和靶點。在臨床前篩選和測試中，由代謝相關(guān)器官組成的多器官芯片系統(tǒng)很適合在不同器官和不同給藥條件下進行藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究。在藥物安全性和有效性評價方面，器官芯片可以作為準(zhǔn)確評估藥物毒性的有用工具。另外，器官芯片在個性化治療上也具有巨大的潛力，利用特定患者供體的原代細胞，可以在病理生理環(huán)境中評估患者特異性的藥物反應(yīng)。