溫度邊緣效應(yīng)對(duì)凍干成品含水量的影響（上）——原理和現(xiàn)象

01 凍干流程簡(jiǎn)介

生物制藥成品的凍干過(guò)程通常包括以下三個(gè)步驟：

預(yù)凍（Freezing）

在凍干過(guò)程中，首先需要將生物制藥成品冷凍至非常低的溫度，通常在-40℃至-80℃之間。這有助于將水分轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，減少凍干過(guò)程中的冰晶生長(zhǎng)和破壞成品的風(fēng)險(xiǎn)。

（預(yù)處理：在開(kāi)始凍干過(guò)程之前，需要對(duì)生物制藥成品進(jìn)行預(yù)處理。這可能包括濾過(guò)、稀釋、混合或添加輔助劑等步驟，以確保成品在凍干過(guò)程中能夠保持其穩(wěn)定性和活性。）

一次干燥（Primary Drying）

一次干燥是凍干過(guò)程中最重要的步驟之一。在一次干燥過(guò)程中，通過(guò)減壓升溫，將冰晶直接從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)，繞過(guò)液態(tài)階段。這個(gè)步驟通常在較低的溫度和較高的真空下進(jìn)行，以避免成品的過(guò)熱和降解。

二次干燥（Secondary Drying）

一次干燥后，仍然存在一些殘留的水分。二次干燥的目的是將凍干餅塊中的殘留水分含量降低到最佳穩(wěn)定性水平，通常低于 2% 至 3%的含水量。二次干燥通常在相對(duì)較高的擱板溫度下進(jìn)行，即+30至+40℃，以便以實(shí)際速率解吸水。

工藝中每個(gè)步驟的擱板溫度、壓力和時(shí)間決定了干燥條件，從而決定了成品的質(zhì)量，包括含水量。

凍干機(jī)中的輻射和對(duì)流熱通量也會(huì)對(duì)干燥條件產(chǎn)生影響，并且可能是溫度邊緣效應(yīng)的源頭。凍干過(guò)程中每個(gè)步驟的影響都是特定的。

02 邊緣效應(yīng)的影響

在一次干燥中，擱板冷卻到室溫以下。輻射熱可能會(huì)從周圍環(huán)境穿過(guò)凍干機(jī)壁，由于壁面尚未冷卻，導(dǎo)致靠近壁面的產(chǎn)品溫度相較于中心位置的溫度會(huì)略高。

在二次干燥中，擱板被加熱到室溫以上，因而導(dǎo)致相反的效果，邊緣西林瓶?jī)?nèi)藥液溫度相較于中心位置溫度會(huì)較低。

最終，邊緣效應(yīng)可能導(dǎo)致同一隔板的不同區(qū)域凍干餅塊的干燥程度不均勻，含水量不同。通過(guò)試驗(yàn)，也證實(shí)了這一推測(cè)。

03 試驗(yàn)條件

為了試驗(yàn)同一隔板中的不同位置的西林瓶中的藥液在凍干過(guò)程收到的溫度的影響。進(jìn)行了實(shí)際的凍干試驗(yàn)。

該研究是預(yù)驗(yàn)證過(guò)程的一部分，在新生產(chǎn)設(shè)施中對(duì)凍干產(chǎn)品進(jìn)行工藝性能確認(rèn)之前進(jìn)行。

該產(chǎn)品是一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)配方，含有結(jié)晶和非結(jié)晶輔料的混合物，臨界溫度約為-28°℃。

在灌裝體積為1或2ml的2R西林瓶中進(jìn)行凍干。

04 凍干機(jī)參數(shù)

在IMA的三臺(tái)新型凍干機(jī)中進(jìn)行試運(yùn)行，這些凍干機(jī)有10個(gè)擱板，總面積為16㎡，冷凝器容量為270 kg。

凍干機(jī)在測(cè)試前已經(jīng)成功進(jìn)行確認(rèn)，包括擱板的Mapping溫度分布驗(yàn)證。

試驗(yàn)過(guò)程在每個(gè)擱板上取5個(gè)位置的樣品進(jìn)行NIR殘余水含量分析，并在相同位置放置西林瓶測(cè)量產(chǎn)品溫度。

將三個(gè)試驗(yàn)批次分別在擱板溫度、壓力和時(shí)間的設(shè)定點(diǎn)( SP )、較低點(diǎn)( LL ) 和較高點(diǎn)( HH )工藝限制下進(jìn)行凍干。

05 試驗(yàn)結(jié)果

含水量分析表明，三組試驗(yàn)無(wú)論是設(shè)定點(diǎn)( SP )、較低點(diǎn)( LL )還是較高點(diǎn)( HH )。隔板中心位置的西林瓶的含水量都是最低的。尤其SP這組試驗(yàn)，邊緣四個(gè)點(diǎn)位的含水量接近3%，而中心位置的含水量?jī)H接近1.5%。結(jié)果表明，與放置在擱板中間的西林瓶相比，位于角落位置的產(chǎn)品具有更高的含水量。

SP（設(shè)定點(diǎn)）和LL（較低點(diǎn)）沿?cái)R板邊緣放置的產(chǎn)品中含水量相對(duì)較高，表明產(chǎn)品在這些位置沒(méi)有充分干燥，即SP(設(shè)定點(diǎn)）和LL(較低點(diǎn))的含水量約為3.0%，而在HH(較高點(diǎn))凍干產(chǎn)品的含水量為1.5%。

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審核編輯 黃宇