基于“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”零樣本三維藥物設(shè)計(jì)方法

01

研究動(dòng)機(jī)

藥物設(shè)計(jì)（Drug Design）旨在針對(duì)給定的生物靶點(diǎn)（通常為蛋白質(zhì)口袋）提供符合設(shè)計(jì)要求的候選分子。傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法，使用虛擬篩選技術(shù)從大規(guī)模藥物庫中檢索符合要求的候選，但由于需要篩選的分子數(shù)目十分龐大（大約為1033），這些方法既耗時(shí)也無法提供除分子庫之外的新候選分子。

近年來，由于深度生成模型具有設(shè)計(jì)速度快且能提供新穎分子的特點(diǎn)，有一系列工作嘗試使用深度生成模型進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，展現(xiàn)出具有潛力的性能。根據(jù)分子表示的維度，它們主要可分為兩類：基于一維/二維的分子設(shè)計(jì)以及基于三維的分子設(shè)計(jì)。對(duì)于前者，它們將分子表示為一維SMILES序列或二維分子圖，忽視了生物靶點(diǎn)與藥物發(fā)生在三維空間的交互信息。此外，這些方法還依賴于昂貴且稀少的濕實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這嚴(yán)重地限制了它們的應(yīng)用范圍與設(shè)計(jì)性能；對(duì)于后者，它們直接建模三維的藥物分子，因此具有利用交互信息設(shè)計(jì)分子的能力，然而它們，或同樣需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，或依賴耗時(shí)的分子對(duì)接模擬（Molecule Docking）提供監(jiān)督信號(hào)，使得它們需要在設(shè)計(jì)性能與設(shè)計(jì)效率上進(jìn)行取舍?？偟膩碚f，藥物設(shè)計(jì)面臨著“擺脫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依賴”以及“在保證設(shè)計(jì)性能的前提下，提高設(shè)計(jì)效率”兩個(gè)挑戰(zhàn)。

圖1:DESERT為指定蛋白質(zhì)口袋設(shè)計(jì)藥物的示意圖

面對(duì)這兩個(gè)挑戰(zhàn)，我們基于“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”的生物學(xué)原理提出了DESERT（Drug Design by Sketching and Generating）——零樣本三維藥物設(shè)計(jì)方法。具體來說，根據(jù)該生物學(xué)原理，我們假設(shè)當(dāng)分子形狀與給定的蛋白質(zhì)口袋互補(bǔ)時(shí)，對(duì)應(yīng)的分子與蛋白將具有令人滿意的生物活性。基于這樣的先驗(yàn)知識(shí)，DESERT采用“先描繪再生成”的策略將藥物設(shè)計(jì)分為兩個(gè)過程（如圖1所示）：對(duì)于“描繪”過程，我們使用啟發(fā)式方法通過采樣獲得合理的分子形狀，對(duì)于“生成”過程，我們利用預(yù)訓(xùn)練的生成模型來生成填充分子形狀的三維分子。值得注意地是，在預(yù)訓(xùn)練過程中，我們只利用了大規(guī)模的非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，因此DESERT可以擺脫對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的依賴。同時(shí)，DESERT不需要使用對(duì)接模擬提供模型訓(xùn)練的監(jiān)督信號(hào)，因此在設(shè)計(jì)效率上也具有優(yōu)勢(shì)。

02

貢獻(xiàn)

1.我們提出了DESERT——一種新穎的零樣本三維分子設(shè)計(jì)方法

2.方法利用海量的非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練擺脫了對(duì)昂貴且稀少的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的依賴

3.達(dá)到了目前最先進(jìn)的藥物設(shè)計(jì)水平，并比之前的先進(jìn)方法在設(shè)計(jì)效率上快了20倍

03

解決方法

圖2:DESERT藥物設(shè)計(jì)方法總覽

圖2是DESERT方法的總覽圖，正如之前提到，DESERT將藥物設(shè)計(jì)分為了“描繪”（Sketching）與“生成”（Generating）兩步：對(duì)于“描繪”步驟，它負(fù)責(zé)獲取合理的分子形狀。根據(jù)獲取形狀的來源，DESERT可以復(fù)用已有的藥物的形狀，稱為“基于配體的描繪”（Ligand-based Sketching，如圖2（b）所示）,同樣也可以不使用已有藥物，直接根據(jù)蛋白質(zhì)口袋進(jìn)行“描繪”，稱為“基于口袋的描繪”（Pocket-based Sketching，如圖2（c）所示）。而在“生成”步驟中，DESERT利用Shape2Mol模型，根據(jù)“描繪”得到的分子形狀，進(jìn)一步生成填充形狀的三維分子（如圖2（b）(c)所示），其中Shape2Mol模型使用海量的非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練（如圖2（a）所示）。

圖3:“基于口袋的描繪”的二維示意圖

具體介紹“描繪”步驟。對(duì)于"基于配體的描繪"，由于給定了已知藥物，我們可以簡(jiǎn)單地復(fù)用已有藥物的分子形狀作為“描繪”的結(jié)果。對(duì)于“基于口袋的描繪”，情況相對(duì)復(fù)雜，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)口袋通常要比可能的藥物分子大得多，直接利用蛋白質(zhì)口袋的形狀作為“描述”結(jié)果并不合理，但我們也觀察到，藥物分子在蛋白口袋中的分布集中于接近口袋表面的區(qū)域（只有這樣分子才能和蛋白質(zhì)形成化學(xué)作用），基于以上結(jié)論，我們提出使用啟發(fā)式方法從蛋白質(zhì)口袋中采樣合理的分子形狀。具體來說，如圖3所示，我們使用一個(gè)“種子形狀”逐漸與“蛋白口袋”進(jìn)行相交，當(dāng)相交部分的體積達(dá)到閾值后（已有藥物的體積均值），我們將相交的部分作為“描繪”的結(jié)果。通過這樣的方法，獲得的偽分子形狀可以具有合適的體積大小同時(shí)也滿足分布在靠近口袋表面區(qū)域的要求。

圖4:Shape2Mol的模型架構(gòu)圖

在“生成”階段，DESERT借助預(yù)訓(xùn)練模型Shape2Mol將分子形狀“翻譯”為高質(zhì)量分子。圖4為模型Shape2Mol的架構(gòu)，其由“形狀編碼器”（Shape Encoder）和“三維分子解碼器”（3D Molecule Decoder）組成，輸入為分子形狀的三維圖像，輸出為契合該形狀的三維分子。訓(xùn)練Shape2Mol時(shí)，我們從ZINC數(shù)據(jù)庫（包含十億非實(shí)驗(yàn)獲得的三維分子）中采樣了一億類藥分子作為訓(xùn)練集。

圖5:獲取分子形狀的體素化表示

對(duì)于Shape2Mol中的“形狀編碼器”，我們的輸入為分子形狀的三維圖像，即體素化（體素類似于二維圖像中的像素，不同的是體素對(duì)應(yīng)于三維物體）后的分子形狀，圖5展示了獲取三維圖像的流程。對(duì)于模型的結(jié)構(gòu)，我們基于廣泛被用于二維圖像處理的ViT模型進(jìn)行了擴(kuò)展，具體地，將該模型的二維圖像補(bǔ)丁升級(jí)為了三維圖像補(bǔ)丁，以用于處理三維物體。

圖6:將分子轉(zhuǎn)換為目標(biāo)序列

對(duì)于Shape2Mol的“三維分子解碼器”，我們將分子轉(zhuǎn)換為序列的形式（轉(zhuǎn)換成序列，是因?yàn)槟芊奖愕剡M(jìn)行概率建模，此外我們還發(fā)現(xiàn)在“令牌化”后，許多分子本身就已經(jīng)是序列了）對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練。轉(zhuǎn)換過程分為“令牌化”（Tokenization）和“線性化”（Linearization）兩步：對(duì)于“令牌化”，我們結(jié)合分子切分規(guī)則BRICS，將分子拆解成多個(gè)片段，如圖6所示，經(jīng)過“令牌化”后，分子從圖狀結(jié)構(gòu)被轉(zhuǎn)化成了樹狀結(jié)構(gòu)。為了進(jìn)一步降低建模難度，我們通過“線性化”將樹狀結(jié)構(gòu)最終轉(zhuǎn)換成序列結(jié)構(gòu)，具體地，我們依照深度優(yōu)先的原則對(duì)樹進(jìn)行遍歷，每當(dāng)進(jìn)入/離開子樹時(shí)，分別加入特殊符號(hào)[BOB]和[EOB]到返回序列中。

模型訓(xùn)練的目標(biāo)函數(shù)為交叉熵?fù)p失。編碼器與解碼器都具有12層Transformer層，模型維度為1024維，模型的參數(shù)大小為6億5千萬。在訓(xùn)練Shape2Mol時(shí)，使用0.1的Dropout，2048的批大小，最大訓(xùn)練步數(shù)為30萬步，優(yōu)化器為AdamW以5e-4的學(xué)習(xí)率、1e-2的權(quán)重衰減以及4000步的warmup設(shè)置。訓(xùn)練使用了32塊V100 GPU，訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)為2周。

04

實(shí)驗(yàn)

依照前人工作，我們選取了12個(gè)具有代表性的蛋白口袋作為設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并選取了多個(gè)一維/二維以及三維的先進(jìn)模型作為比較對(duì)象。對(duì)于前者，由于需要使用濕實(shí)驗(yàn)測(cè)定的生物活性數(shù)據(jù)，我們只在2個(gè)能找到活性數(shù)據(jù)的靶點(diǎn)上進(jìn)行了測(cè)試。關(guān)于量化指標(biāo)，我們使用了6個(gè)被廣泛應(yīng)用的評(píng)價(jià)指數(shù)，從多個(gè)方面衡量模型設(shè)計(jì)的候選分子的質(zhì)量。

表1:藥物設(shè)計(jì)模型的性能比較?！硎驹礁咴胶?，↓表示約低越好

表1展示了我們的方法DESERT在分子設(shè)計(jì)質(zhì)量上已經(jīng)超越了之前的最佳水平，達(dá)到了目前最先進(jìn)的性能。特別是與基于監(jiān)督學(xué)習(xí)的三維分子設(shè)計(jì)模型liGAN以及3D SBDD相比，我們的無監(jiān)督方法取得了更優(yōu)秀的性能，這表明當(dāng)前稀少的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)限制了模型設(shè)計(jì)藥物分子的質(zhì)量，利用海量的非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以帶來可觀的提升。

圖7:不同設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)質(zhì)量與設(shè)計(jì)速度的對(duì)比（以蛋白3FI2的靶點(diǎn)為例）

在設(shè)計(jì)速度上，如圖7所示，DESERT不使用耗時(shí)的分子對(duì)接模擬提供模型監(jiān)督信號(hào)，并且只需要經(jīng)過一次預(yù)訓(xùn)練過程，與之對(duì)比，之前最先進(jìn)的方法GEKO則需要頻繁地調(diào)用對(duì)接模擬進(jìn)行模型訓(xùn)練，且對(duì)于不同的口袋靶點(diǎn)需要訓(xùn)練特定的模型參數(shù)，因此DESERT顯著地加快了藥物設(shè)計(jì)的速度，同時(shí)還取得了當(dāng)前最佳的分子設(shè)計(jì)質(zhì)量。

圖8:不同預(yù)訓(xùn)練配置的比較

針對(duì)預(yù)訓(xùn)練生成模型Shape2Mol，我們比較了不同預(yù)訓(xùn)練配置對(duì)于模型質(zhì)量的影響，主要包括訓(xùn)練數(shù)據(jù)集大小以及模型參數(shù)量的影響。如圖8所示，增大模型參數(shù)量顯著地提升模型的質(zhì)量，而增大訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，在數(shù)據(jù)集達(dá)到中等規(guī)模后出現(xiàn)了性能飽和現(xiàn)象，我們認(rèn)為可能的原因?yàn)楫?dāng)前從形狀到分子的任務(wù)相對(duì)容易，模型在使用中等規(guī)模的數(shù)據(jù)后就能捕獲兩者的映射關(guān)系。

圖9:“描繪”分子形狀數(shù)量對(duì)設(shè)計(jì)質(zhì)量影響

針對(duì)“描繪”分子形狀的步驟，我們探索了采樣的分子形狀數(shù)量對(duì)分子設(shè)計(jì)質(zhì)量的影響。如圖9所示，當(dāng)形狀數(shù)量增多時(shí)，DESERT能提供更為優(yōu)質(zhì)的候選分子，這是因?yàn)椴蓸痈嗟胤肿有螤钅芨鼮槌浞值靥剿髡麄€(gè)蛋白質(zhì)口袋，找到更多合理的偽分子形狀。

除了以上實(shí)驗(yàn)，我們還對(duì)DESERT的“描繪”以及“生成”步驟做了更多的探索分析實(shí)驗(yàn)，包括：訓(xùn)練時(shí)是否使用噪聲對(duì)抗訓(xùn)練，是否需要將連續(xù)的模型預(yù)測(cè)目標(biāo)離散化，結(jié)合蛋白質(zhì)的化學(xué)信息帶來的影響等，此外我們還將DESERT應(yīng)用到了一個(gè)更大的測(cè)試數(shù)據(jù)集上，獲得了與表1相近的結(jié)果。具體的實(shí)驗(yàn)圖表及分析參見正式的會(huì)議文章。

圖10:對(duì)比之前模型的生成樣例，可以看到DESERT設(shè)計(jì)的分子結(jié)構(gòu)更合理。

05

總結(jié)

針對(duì)藥物設(shè)計(jì)中“擺脫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依賴”以及“提升設(shè)計(jì)效率”的挑戰(zhàn)，我們提出了一種新穎的零樣本藥物設(shè)計(jì)方法DESERT，它將藥物設(shè)計(jì)分為“描繪”與“生成”兩個(gè)階段，并使用分子形狀進(jìn)行橋接。由于方法只需要大規(guī)模的非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，DESERT擺脫了對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的依賴，同時(shí)因?yàn)椴恍枰獙?duì)接模擬提供監(jiān)督信號(hào)，方法的設(shè)計(jì)效率也有明顯地優(yōu)勢(shì)。通過實(shí)驗(yàn)，我們展示了DESERT在分子設(shè)計(jì)質(zhì)量上達(dá)到了先進(jìn)水平，同時(shí)對(duì)比之前的先進(jìn)模型，在設(shè)計(jì)速度上也有明顯提升。