Drug X跨越鴻溝：一個(gè)生物科學(xué)家的新藥研發(fā)跋涉記

1928 年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)一種新霉菌，具有極強(qiáng)的殺菌作用，因?yàn)槭乔嗝狗置诘模幻麨榍嗝顾兀@一藥物被丘吉爾稱為 “二戰(zhàn)時(shí)最偉大的發(fā)明”，將人類平均壽命延長(zhǎng)了20多年。

今天有科學(xué)家認(rèn)為，如果有新的有效的抗菌藥來(lái)應(yīng)對(duì)細(xì)菌對(duì)免疫系統(tǒng)的攻擊，那么一些常見(jiàn)疾病，甚至腫瘤都有控制和治愈的希望，人類壽命有望延長(zhǎng)，理論上能達(dá)到120歲。

遺憾的是，新藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、失敗率高，青霉素已經(jīng)出現(xiàn)了近百年，而抗菌藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌進(jìn)化/耐藥的速度，微生物領(lǐng)域已經(jīng)有近四十年沒(méi)有出現(xiàn)新藥。2008年《自然》雜志發(fā)表的《穿越“死亡之谷”》一文中曾提到，人們希望制藥行業(yè)跨越從實(shí)驗(yàn)室到患者的鴻溝，然而無(wú)論是基礎(chǔ)研究人員還是醫(yī)生，都不愿意去那里冒險(xiǎn)。

幸運(yùn)的是，總有一些科學(xué)家敢于向未知發(fā)起挑戰(zhàn)，為人們帶來(lái)新藥的曙光。最近西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱西安交大一附院）劉冰教授，就突破性地研發(fā)出一款超級(jí)抗菌藥Drug X，有望成為全球近40年來(lái)首個(gè)新靶點(diǎn)、新類別的抗生素。作為一款創(chuàng)新藥，Drug X代表著一種新藥研發(fā)的全新可能。

首先，創(chuàng)新性。Drug X是一個(gè)全新類別、全新靶點(diǎn)的抗生素，是具有極高創(chuàng)新性的“超級(jí)抗生素”，其靶點(diǎn)特質(zhì)決定了細(xì)菌將難以對(duì)Drug X產(chǎn)生耐藥性，代表了中國(guó)原創(chuàng)性藥物的一次突破。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，只需常用抗菌藥10％的濃度，該超級(jí)抗生素就能達(dá)到10倍的治愈效果，并且對(duì)抗瘧（即瘧原蟲）藥物研發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)重要影響。

其次，低成本?；谌A為云盤古藥物分子大模型打造的華為云AI輔助藥物設(shè)計(jì)服務(wù)，Drug X的先導(dǎo)化合物研發(fā)周期從數(shù)年縮短至一個(gè)月，研發(fā)成本降低70%，打破了醫(yī)藥界“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過(guò)10億美元、研發(fā)周期大于10年，新藥研發(fā)的瓶頸有望打破。

另外，轉(zhuǎn)化率。藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，做出化合物只是第一步，后續(xù)大量的資金投入和風(fēng)險(xiǎn)都存在于臨床等成果轉(zhuǎn)化階段，此前中國(guó)新藥的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化率不到8%，Drug X的進(jìn)展顯然是比較順利的，已進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，目前已推進(jìn)到支持IND（新藥臨床研究審批）申報(bào)的臨床前研究階段，并在國(guó)際范圍申請(qǐng)專利。其中，科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈、華為云等產(chǎn)學(xué)研用緊密結(jié)合的模式是值得關(guān)注的。

Drug X的出現(xiàn)，似乎給中國(guó)原創(chuàng)性新藥從研發(fā)到應(yīng)用帶來(lái)了更多可能性。我們就從這款代表了無(wú)限X的新藥出發(fā)，聊聊科學(xué)家如何跨越新藥研發(fā)的天塹。

AI這張藥方，需要一味“藥引”

毋庸置疑，AI已經(jīng)成為新藥研發(fā)打破“雙十定律”的一張公認(rèn)有效的藥方。全球44家頂尖藥企聯(lián)合發(fā)布的《AI輔助藥物研發(fā)行動(dòng)白皮書》顯示，2015年以后，藥企使用AI技術(shù)服務(wù)行動(dòng)次數(shù)顯著增長(zhǎng)。目前，AI已經(jīng)在臨床發(fā)現(xiàn)線索、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、確定候選藥物、臨床前實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物測(cè)試）、臨床研究（人體測(cè)試）、生產(chǎn)工藝等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行賦能。

AI這張藥方雖然被業(yè)界認(rèn)可了，但新藥研發(fā)難的頑疾，并沒(méi)有那么容易根治。就拿Drug X所屬的抗菌藥來(lái)說(shuō)，研發(fā)過(guò)程中就遭遇了不少難題。

第一，計(jì)算量大。目前已知的抗生素有四種不同的殺菌機(jī)制。如果細(xì)菌對(duì)其中一種機(jī)制獲得耐藥性，則同機(jī)制的其他藥物對(duì)該細(xì)菌均不再起效用，因此需要全新靶點(diǎn)、全新類別的抗生素。但在化學(xué)空間里，人類可發(fā)現(xiàn)的藥物分子個(gè)數(shù)多達(dá)10的60次方個(gè)，如何在海量的化學(xué)分子中快速地尋找到適合成藥的分子結(jié)構(gòu)，并用AI進(jìn)行成藥預(yù)測(cè)、藥理毒理預(yù)測(cè)等算法模擬？這一工作會(huì)直接影響到臨床成功率。劉冰教授團(tuán)隊(duì)想用藥物來(lái)模擬噬菌體的活動(dòng)，沒(méi)有先例可以參考，只能大量嘗試，劉冰教授形容其為“題海戰(zhàn)術(shù)”，這就需要帶來(lái)了較高的計(jì)算資源需求和成本。

第二，周期較長(zhǎng)。AI參與新藥研發(fā)是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的，從超大規(guī)?；衔飵?kù)中進(jìn)行計(jì)算，是一個(gè)窮舉式深度搜索，這個(gè)過(guò)程十分考驗(yàn)算法的有效性、魯棒性、準(zhǔn)確率等，算法能力直接影響到研發(fā)效率和周期。生物和AI的學(xué)科研究體系各不相同，用好AI這個(gè)工具，對(duì)生物科學(xué)家有比較大的學(xué)習(xí)門檻和挑戰(zhàn)。劉冰教授坦言，自己對(duì)AI有一定了解，但作為生物學(xué)領(lǐng)域的專家，面對(duì)算法軟件等跨學(xué)科知識(shí)時(shí)難免捉襟見(jiàn)肘。

第三，數(shù)據(jù)壁壘。數(shù)據(jù)在醫(yī)藥行業(yè)是高壁壘、高成本、高機(jī)密的，很難共享，比如抗菌藥研發(fā)要用到的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)等，是阿斯利康、GSK這樣的傳統(tǒng)藥企在長(zhǎng)期經(jīng)營(yíng)中積累起來(lái)的，以前中國(guó)科學(xué)家想要用這些數(shù)據(jù)做實(shí)驗(yàn)是比較難的。而缺少數(shù)據(jù)，意味著前期藥物分子篩選環(huán)節(jié)就存在了大量的不確定性和盲區(qū)，如果找不到足夠多有潛力的小分子，后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、臨床等投入都可能打水漂。

因此，在劉冰教授看來(lái)，科研的整個(gè)過(guò)程中，失敗遠(yuǎn)多過(guò)成功，可能1萬(wàn)次失敗里才有1個(gè)成功。不解決上述問(wèn)題，AI輔助新藥研發(fā)的價(jià)值也很難兌現(xiàn)。不過(guò)，在劉冰教授團(tuán)隊(duì)的研發(fā)遇到一些瓶頸之后，華為云帶著盤古大模型來(lái)了。

跨越鴻溝，云梯的三個(gè)臺(tái)階

免疫學(xué)家麥達(dá)瓦爾曾說(shuō)過(guò)：凡不虛偽的科學(xué)家都會(huì)承認(rèn)運(yùn)氣在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中所起的作用。面對(duì)新藥研發(fā)從實(shí)驗(yàn)室到患者應(yīng)用的這道鴻溝，劉冰教授團(tuán)隊(duì)與華為云合作，通過(guò)華為云在醫(yī)療領(lǐng)域的三個(gè)“臺(tái)階”，架起了一座云梯，讓新藥研發(fā)的每一步不再全憑運(yùn)氣，更穩(wěn)地跨越鴻溝。

以Drug X的研發(fā)為例，2020年，劉冰教授在一些細(xì)菌的抑菌機(jī)制有了新的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)啟動(dòng)不久，缺算力、缺算法、缺數(shù)據(jù)、缺產(chǎn)業(yè)支持，正在困難時(shí)期，華為云的三個(gè)“臺(tái)階”架起了一座云梯。

第一個(gè)臺(tái)階：盤古大模型。2021年4月，華為云發(fā)布了盤古系列超大預(yù)訓(xùn)練模型，旨在建立一套通用、易用的人工智能開(kāi)發(fā)工作流，實(shí)現(xiàn)人工智能工業(yè)化開(kāi)發(fā)，后來(lái)又進(jìn)一步場(chǎng)景化細(xì)分，推出了盤古藥物分子大模型，劉冰教授在新藥研發(fā)的工作中正是采用了盤古藥物分子大模型打造的AI輔助藥物設(shè)計(jì)服務(wù)，解決了三個(gè)關(guān)鍵難題。

一是篩選難題。前面提到，藥物篩選要從上億個(gè)小分子中找到具有潛力、排名靠前的種子選手，而中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)不像海外傳統(tǒng)藥企那樣有多年重金積累的實(shí)體小分子庫(kù)、數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)劉冰教授來(lái)說(shuō)，自己建立一個(gè)小分子庫(kù)需要不可想象的資金，而盤古大模型就提供了一個(gè)用AI尋找潛力小分子的“捷徑”，AI能夠分析推薦排名較高、潛力較大的分子，減少前期嘗試成本。華為云盤古藥物分子大模型預(yù)先學(xué)習(xí)了17億個(gè)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，生成了包含超過(guò)1億種可用于虛擬篩選的新分子結(jié)構(gòu)的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)DrugSpaceX，為開(kāi)展虛擬篩選和藥物分子設(shè)計(jì)提供了高質(zhì)量的資源。在這個(gè)全新的億級(jí)小分子庫(kù)中，華為云通過(guò)AI對(duì)藥物分子的80多種理化性質(zhì)（包括水溶性、代謝活性、排泄速率、毒性等）進(jìn)行屬性預(yù)測(cè)和打分，篩選出成藥性好，且結(jié)構(gòu)新穎性為100%的藥物分子。在AI優(yōu)先推薦的藥物分子基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)再進(jìn)一步進(jìn)行人工實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。AI技術(shù)為研究人員節(jié)省了大量時(shí)間和資金。

二是藥效預(yù)測(cè)難題。生物計(jì)算的難點(diǎn)在于，每個(gè)小分子背后都有隱藏的生物學(xué)意義，比如有效性、毒性、成藥性等等，有時(shí)候AI算法基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)出的化合物可能并不符合藥代動(dòng)力學(xué)的要求，無(wú)疑又會(huì)增加科研的失敗率和成本。這一點(diǎn)上，華為云盤古藥物分子大模型做到了比較好的水平，通過(guò)盤古藥物分子大模型的分子屬性預(yù)測(cè)器，劉冰教授團(tuán)隊(duì)對(duì)生成的化合物實(shí)時(shí)評(píng)估成藥性指標(biāo)，進(jìn)一步優(yōu)化和迭代先導(dǎo)小分子化合物，大大加速了新藥研發(fā)的進(jìn)度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盤古藥物分子大模型的成藥性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方式高20%，經(jīng)過(guò)毒性、藥代動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證的藥物已經(jīng)進(jìn)入到支持IND（新藥臨床研究審批）申報(bào)的臨床前研究階段了。

三是跨學(xué)科難題。說(shuō)了這么多，你可能會(huì)覺(jué)得劉冰教授團(tuán)隊(duì)用AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)度飛速，一定有什么算法科學(xué)家或者高級(jí)工程師吧，還真不是。劉冰教授坦言，自己就幾個(gè)人的團(tuán)隊(duì)能夠在AIDD（AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)）邁出關(guān)鍵一步，在正常的科研領(lǐng)域里面幾乎是“天方夜譚”，其中離不開(kāi)盤古大模型的一系列配套AI工具鏈，UI做得非常人性化，任何一個(gè)從業(yè)人員不需要計(jì)算機(jī)基礎(chǔ)都可以使用，團(tuán)隊(duì)在使用上沒(méi)有遇到什么障礙，也大大加速了先導(dǎo)化合物的研發(fā)周期，從數(shù)年縮短至一個(gè)月。

第二個(gè)臺(tái)階：華為云算力。生物計(jì)算需要的算力資源極其龐大，此前DeepMind曾披露過(guò)，即便使用128個(gè)TPU去訓(xùn)練AlphaFold，也需要11天以上才能完成，無(wú)論硬件成本還是時(shí)間成本，都是生物科研團(tuán)隊(duì)的“不可承受之重”。要充分發(fā)揮盤古生物醫(yī)藥大模型的作用，離不開(kāi)華為云端的強(qiáng)大算力支持。作為盤古大模型的算力基座，華為云擁有萬(wàn)核超大算力，可幫助大幅提升藥物篩選效率，將劉冰教授團(tuán)隊(duì)的研發(fā)成本降低70%。

第三個(gè)臺(tái)階：EIHealth智能體。新藥研發(fā)是科學(xué)家的工作，臨床驗(yàn)證、上市審批、生產(chǎn)制造到成功問(wèn)世卻需要整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的參與聯(lián)動(dòng)，加速新藥成果轉(zhuǎn)化，華為云醫(yī)療智能體EIHealth 的AI藥物研發(fā)合作項(xiàng)目起到了非常重要的幫助。一方面，EIHealth形成了一個(gè)產(chǎn)學(xué)研用的合作平臺(tái)，為科研人員、高校、企業(yè)從業(yè)者提供了很多渠道、資源上的交流機(jī)會(huì)，分享成功經(jīng)驗(yàn)，加速AI制藥的研發(fā)、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。另一方面，EIHealth實(shí)現(xiàn)了平臺(tái)化集成，提供大量相關(guān)AI模型算法與資源。比如基因組引擎、藥物研發(fā)引擎、臨床研究引擎等，幫助科研團(tuán)隊(duì)在探索相關(guān)領(lǐng)域時(shí)避免重復(fù)建設(shè)，降低綜合成本與失敗率。正如劉冰教授所說(shuō)，當(dāng)我們?cè)诳茖W(xué)上有突破的時(shí)候，使用一個(gè)技術(shù)快速將它轉(zhuǎn)化，這才是我覺(jué)得能夠促進(jìn)社會(huì)發(fā)展的良性流程。在與華為云EIHealth醫(yī)療智能體負(fù)責(zé)人喬楠博士的交流中，劉冰教授聽(tīng)說(shuō)印度尼西亞急需能夠替代奎寧的藥物來(lái)解決瘧疾，這讓他看到了新型超級(jí)抗菌藥在現(xiàn)實(shí)中能夠解決的重要問(wèn)題。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，華為云的三個(gè)臺(tái)階，可以被看作是新藥研發(fā)跨越鴻溝的一道捷徑。百年前，青霉素的發(fā)現(xiàn)來(lái)自一次偶然，而今天，在深淵跋涉的科學(xué)家們，有了云的幫助，得以更快地跨越未知。

其中，無(wú)論是盤古大模型、云端算力還是產(chǎn)業(yè)化加速，華為云所提供的價(jià)值是很少有其他廠商可以提供的。這也是我們開(kāi)始好奇，隨著盤古藥物分子大模型為更多生物科學(xué)家所用，AI是否能真的變成“藥神”呢？

從Drug X到無(wú)限可能：盤古的下一站

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f(shuō)，今天盤古藥物分子大模型助力新藥研發(fā)，還處于起步階段，就像劉冰教授所說(shuō)：Drug X的出現(xiàn)是AIDD（AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)）的一次很好的驗(yàn)證。但可以肯定的是，驗(yàn)證成功之后的AIDD將進(jìn)入指數(shù)級(jí)的高速發(fā)展期。

世界和人類已經(jīng)渴盼新藥太久了，隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展、人類基因組計(jì)劃的完成，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量可供治療干預(yù)的新型靶點(diǎn)，而成藥的只是其中的冰山一角。正如Drug X的研發(fā)進(jìn)程一樣，AI在篩選潛在靶點(diǎn)、加速篩選和優(yōu)化驗(yàn)證效率等環(huán)節(jié)的重要價(jià)值，必將在未來(lái)進(jìn)一步釋放，或許很快我們就能看到更多全新靶點(diǎn)、更有效的大小分子藥物跨越鴻溝，為更多患者帶來(lái)希望。

在這個(gè)過(guò)程中，華為云的盤古藥物分子大模型，無(wú)疑需要發(fā)揮好以下作用：

1.技術(shù)支點(diǎn)。目前，華為云盤古藥物分子大模型已經(jīng)在分子庫(kù)、超大規(guī)?；衔锉碚髂Ｐ陀?xùn)練、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度等方面取得了領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，不過(guò)，華為云人工智能領(lǐng)域首席科學(xué)家田奇博士也曾公開(kāi)表示過(guò)，未來(lái)還要進(jìn)一步練好大模型，在根技術(shù)、架構(gòu)優(yōu)化、學(xué)習(xí)訓(xùn)練、回調(diào)部署等方面繼續(xù)發(fā)力，進(jìn)一步釋放AI在各個(gè)產(chǎn)業(yè)中的潛力。

2.場(chǎng)景貫穿。大模型的本質(zhì)是經(jīng)世致用，要用好大模型，首先要找到哪些場(chǎng)景適合使用大模型，華為云盤古藥物分子大模型已經(jīng)完成了這一步，Drug X的出現(xiàn)證明了AI在“藥物分子篩選”和“藥物分子優(yōu)化”兩大關(guān)鍵環(huán)節(jié)的意義，盤古大模型也已經(jīng)開(kāi)始支撐多家藥企和科研院商業(yè)服務(wù)或藥物管線開(kāi)發(fā)合作，合力推測(cè)，未來(lái)AI將在整個(gè)新藥研發(fā)場(chǎng)景上全面貫穿，真正實(shí)現(xiàn)從研到用的全流程融合。

3.產(chǎn)業(yè)樞紐。找到了可用、好用的應(yīng)用場(chǎng)景，接下來(lái)就需要推動(dòng)大模型在生物制藥領(lǐng)域的規(guī)?；瘡?fù)制，進(jìn)入工業(yè)化AIDD的加速階段。無(wú)論是盤古大模型的工程化能力、配套工具鏈，還是EIHealth的生態(tài)化合作賦能，加速協(xié)同創(chuàng)新，整體推動(dòng)AIDD來(lái)到產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的新階段。

技術(shù)化、應(yīng)用化、產(chǎn)業(yè)化，從中可以窺見(jiàn)華為云盤古大模型在產(chǎn)業(yè)智能化上的不同思考：始終將落地行業(yè)創(chuàng)造更大價(jià)值作為新技術(shù)的基礎(chǔ)。有了這一初衷，才有了大模型助力Drug X的快速誕生；有了Drug X超級(jí)抗菌藥的出現(xiàn)，AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)就得到了一次清晰可行的驗(yàn)證；有了這一成功，會(huì)有更多X可能性藥物從AIDD中噴涌而出。從這個(gè)角度看，在AI逐漸普及進(jìn)入各行各業(yè)的今天，華為云盤古大模型是產(chǎn)業(yè)智能化“多米諾骨牌”的起點(diǎn)，也是代表著無(wú)限可能的X。

法國(guó)哲學(xué)家布萊茲·帕斯卡說(shuō)過(guò)：“人只不過(guò)是一根葦草，是自然界最脆弱的東西；但他是一根能思想的葦草。用不著整個(gè)宇宙都拿起武器來(lái)才能毀滅；一口氣、一滴水就足以致他死命了。”當(dāng)科學(xué)家們——這個(gè)人類中最具智慧和勇氣的群體——在AI+云時(shí)代中奮力前行，我們可以共同期待那一天，人類可以在面對(duì)疾病時(shí)，不再如此脆弱。

審核編輯 黃昊宇