雙感測系統(tǒng)電感式生物傳感器工作原理以及布局設(shè)計和制造技術(shù)

Salvatore Baglio1， Angela Beninato1，Valentina Sinatra1，
　　Giuseppe Tosto2， Maria Eloisa Castagna2， SabrinaConoci2， Salvatore Petralia2
　　1DIEEI， Università degli Studi di Catania – Viale Andrea Doria 95125 Catania
　　2STMicroelectronics， Stradale Primosole 50 – 95121 Catania
　　1.前言
　　業(yè)界對高敏感度、高特異性、低成本、易攜帶的生物傳感器的研發(fā)興趣有增無減。這些要求對于醫(yī)療、食品、制藥、臨床等應(yīng)用領(lǐng)域具有重要意義。高敏感度和高特異性是生物傳感器的核心要素，通過整合適合的變送方法與適合的生物過程，例如，免疫分析法和/或核酸雜交，可以實(shí)現(xiàn)高敏感度和高特異性。生物傳感器概念的核心是把特定生物識別事件轉(zhuǎn)換成電信號并輸出。生物識別事件是通過一個涉及使用適合的標(biāo)記法的生物過程，來識別分析物（抗原或DNA序列）與其特定識別元件（抗體或寡核苷酸）之間發(fā)生的特定生物事件。標(biāo)記物可以是磁性、放射性、酶、熒光、電化或電介質(zhì)物質(zhì)。應(yīng)根據(jù)特定應(yīng)用的功能選擇適合的標(biāo)記物。
　　在這種情況下，使用磁性顆粒作為免疫分析法的標(biāo)記物（夾心式免疫分析法和競爭性免疫分析法均使用這種方法［3］）有潛在優(yōu)勢，這與其極高的穩(wěn)定性、低成本、無毒、易感測有關(guān)。
　　通過選用適合的標(biāo)記法，可直接量化磁珠數(shù)量，無需再為獲取可測量的信號而執(zhí)行其它操作?，F(xiàn)有多種不同的磁珠感測方法，例如，磁阻傳感器［4］、微機(jī)械懸臂裝置 ［5］、超導(dǎo)量子干涉儀［6］、自旋閥［7］、霍爾探針［8］、磁通門磁力計［9-11］。另一種感測方法是把樣品置于線圈內(nèi)或附近，線圈同時還兼作致動器和傳感器。微射流系統(tǒng)是線圈被用作致動器的例子［12］：在微射流系統(tǒng)的通道中，電感器用于分離磁性顆粒上固定化的生物分子。
　　一個新方法是使用磁珠進(jìn)行量化，利用磁珠磁芯來影響初級線圈磁場的空間分布，這樣，可以使用一個次級線圈感測與磁性顆粒鏈接的生物分子。事實(shí)上，樣品中磁性顆粒的存在可改變次級線圈電感。使用線圈充當(dāng)感測結(jié)構(gòu)有一個重要的優(yōu)點(diǎn)，即關(guān)系到能否實(shí)現(xiàn)集成結(jié)構(gòu)。與宏觀電磁閥相比，采用硅技術(shù)集成電感元件有很多潛在優(yōu)點(diǎn)，其中包括與制造成本、產(chǎn)品良率和平面電感器件可再制性相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。此外，產(chǎn)品尺寸最小化可以大幅降低被分析物質(zhì)的取樣量，降低每個分析實(shí)驗(yàn)的試劑成本。高集成度還為開發(fā)更復(fù)雜的感測系統(tǒng)帶來一個有趣的觀點(diǎn)，例如，可同時感測多個物種的傳感器陣列。
　　這種磁性生物傳感器的感測敏感度完全取決于感受器（抗體）與目標(biāo)分子（抗原）的親和性、線圈參數(shù)、感測電路的穩(wěn)定性，最重要地是，磁性顆粒的特征。
　　如前文所述，因?yàn)榕c感受器鏈接的磁性顆粒的存在，電感方法可通過測量線圈電感的變化來識別目標(biāo)分子。
　　可用多種方法測量電感變化。在參考文獻(xiàn)［13］中，作者提論述了如何利用相關(guān)設(shè)計、有限元素法仿真和采用硅技術(shù)制造集成電感元件來提高傳感器的敏感度。該方法是用一個阻抗分析儀測量電感。為提高傳感器對磁性顆粒存在的敏感度，在線圈區(qū)域的襯底背面局部沉積一個磁層。
　　本文討論一個新的電感生物傳感器。這項成果是參考文獻(xiàn)［21］的傳感器在參考文獻(xiàn)［22］的仿真結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)化的結(jié)果。準(zhǔn)確地講，該傳感器架構(gòu)經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計，主要考慮次級線圈相對于初級線圈中心的位置、線寬和線的間隔。此外，我們還開發(fā)一個新的信號調(diào)理產(chǎn)品，使傳感器響應(yīng)性能高于參考文獻(xiàn)［21］描述的傳感器，因?yàn)榇嬖趦蓚€感測系統(tǒng)，可完全表征兩個不同的工作區(qū)，本文以下章節(jié)給予詳細(xì)介紹。
　　本文主要內(nèi)容如下：下一章即第二章介紹傳感器工作原理以及布局設(shè)計和制造技術(shù)；一套驗(yàn)證磁特性的實(shí)驗(yàn)方法。第三章先是簡要介紹信號調(diào)理電子元件和所用磁珠，然后介紹并探討集成雙感測系統(tǒng)的生物傳感器的全面表征功能。
　　2.電感式生物傳感器
　　2.1.工作原理
　　該生物傳感器由一個初級線圈和兩對次級線圈組成，構(gòu)成兩個不同的感測系統(tǒng)，如圖1所示。在每個感測系統(tǒng)內(nèi)，兩個次級線圈的繞線方向相反，以差分方式相連。在每對次級線圈中，只有一個線圈對磁性顆粒敏感；另一個線圈可去除變壓器總輸出中的寄生效應(yīng)。初級線圈由交流信號驅(qū)動，產(chǎn)生一個與所有次級線圈相關(guān)的磁場。
　　
　　圖1.生物傳感器結(jié)構(gòu)示意圖：黑色部分是初級線圈；綠色部分是大感測系統(tǒng)；紅色部分是小感測系統(tǒng)。
　　在每個感測系統(tǒng)中，因?yàn)楦袦y線圈繞線方向相反，初級線圈產(chǎn)生的磁場在次級線圈上感應(yīng)出的兩個電壓大小相等但極性相反; 因此，當(dāng)不存在磁性顆粒時，兩個輸出信號的電壓差值為零。 如前文所述，在每個感測系統(tǒng)內(nèi)，磁性顆粒只置于其中一個線圈（工作線圈）上;另一個線圈充當(dāng)“替身”，用于去除常見干擾輸入。當(dāng)磁性顆粒置于工作線圈上時，磁通量線將會重新分布，并產(chǎn)生一個非零的輸出電壓。
　　2.2.傳感器設(shè)計和制造工藝
　　很多化學(xué)反應(yīng)需要考慮溫度，因?yàn)榇蠖鄶?shù)化學(xué)反應(yīng)規(guī)則需要特定溫度或溫度循環(huán)。為開發(fā)一個適合多種應(yīng)用的生物傳感器，需要在傳感器芯片版圖上整合熱致動結(jié)構(gòu)（在一個區(qū)域內(nèi)確定統(tǒng)一的溫度或恒定的梯度）和熱控制結(jié)構(gòu)（精確控制溫度）。根據(jù)參考文獻(xiàn)［23］介紹的制造工藝，我們采用硅技術(shù)制造生物傳感器。更詳細(xì)地講，第一個金屬層用于制造加熱器和熱阻，兩個熱結(jié)構(gòu)都經(jīng)過測試。用一個6V直流信號驅(qū)動加熱器，溫度可達(dá)100°C以上；溫度傳感器可精確測量加熱器溫度。第二個金屬層用于制造初級線圈；第三個金屬層用于制造兩個感測系統(tǒng)（次級大線圈和次級小線圈）。圖2所示是兩個不同的傳感器芯片版圖，一個有熱結(jié)構(gòu)，另一個沒有熱結(jié)構(gòu)。根據(jù)參考文獻(xiàn)［23］描述的程序，我們對溫度感測和熱致動進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)表征。本文討論無熱結(jié)構(gòu)生物傳感器的表征。