一種可修復(fù)動(dòng)脈和心臟出血的強(qiáng)力止血水凝膠,20 秒內(nèi)止血!

5 月 14 日，《自然-通訊》（Nature Communications）發(fā)表的研究描述了一種可以讓動(dòng)脈和心臟創(chuàng)口閉合的光敏膠粘劑，該材料能快速止住高壓大出血，且安全可降解，無不良反應(yīng)，其效果已經(jīng)在豬身上得到了證實(shí)，有望將來應(yīng)用到臨床。

這篇論文題為《一種可修復(fù)動(dòng)脈和心臟出血的強(qiáng)力止血水凝膠》，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院歐陽宏偉教授團(tuán)隊(duì)和華東理工大學(xué)朱麟勇教授合作完成。

20 秒內(nèi)止血

眾所周知，創(chuàng)傷后或手術(shù)中出現(xiàn)的無法控制的出血是造成死亡的主要原因之一，特別是主動(dòng)脈出血以及心臟穿透傷導(dǎo)致很高的死亡率，而目前除了縫合或結(jié)扎尚無更好的止血手段。但這種縫合手術(shù)要求較高，人們一直在探索高效便捷的止血粘合材料。

目前已被用于血管吻合術(shù)的氰基丙烯酸酯（CA）是一種強(qiáng)力粘合劑，但它有細(xì)胞毒性并且不能粘合濕表面，因其在暴露于水后會(huì)立即固化。

浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種模仿生物結(jié)締組織構(gòu)成的凝膠，能在紫外線（UV）照射下迅速固化。生物結(jié)締組織通常由膠原蛋白、糖胺聚糖和水組成，具有強(qiáng)大而靈活的生物機(jī)械性能。

新發(fā)明的生物膠含有甲基丙烯酸酐化明膠 ( GelMA )、光板機(jī)分子修飾的透明質(zhì)酸（HA-NB），兩者的比例接近人體結(jié)締組織中膠原蛋白與糖胺聚糖的比例。

在此前的研究中，這類 HA-NB 聚合物基質(zhì)已經(jīng)顯示出良好的組織融合能力，但其大分子聚合需要 20 多秒，未聚合的材料在固化之前很容易被血流沖走。將 GelMA 組分引入水凝膠體系中，在紫外光照射后，不但能使生物膠在 1 秒內(nèi)就實(shí)現(xiàn)固化，還能顯著增強(qiáng)生物膠的力學(xué)性能。

圖 | a 為對(duì)豬的心臟進(jìn)行制造傷口、注射生物膠、紫外照射等一系列操作的示意圖；圖 b 為實(shí)際操作的視頻截圖。（來源：Nature Communications 論文）

圖 | 豬心臟直徑 6 毫米的傷口進(jìn)行注射生物膠、紫外照射的手術(shù)視頻，注射共 5 次。據(jù)洪逸介紹，前 4 次注射已經(jīng)止血，用時(shí)少于 20 秒。（來源：洪逸）

在研究人員提供的手術(shù)操作視頻中，對(duì)豬的心臟進(jìn)行制造傷口、注射生物膠、紫外照射等一系列操作，從注射生物膠到止血整個(gè)過程不超過 20 秒，且無需再縫合。可以看出這個(gè)止血操作高效便捷，在注射凝膠后馬上紫外照射會(huì)很快實(shí)現(xiàn)止血。

術(shù)后解剖發(fā)現(xiàn)，豬的心臟傷口密封完好，也沒有觀察到壞死和大的炎癥，說明這種生物膠的生物相容性良好。

此外，這個(gè)生物膠易于降解。大鼠實(shí)驗(yàn)中，7 天后植入物殘留為 82.5 ± 5.5%，56 天后僅剩余 20.0 ± 5.0%。降解產(chǎn)物為氨基酸和糖類，能被人體吸收利用。

不過，這些研究只是體內(nèi)有效性和安全性的初步驗(yàn)證。研究人員還會(huì)開展進(jìn)一步臨床前研究，以評(píng)估該水凝膠是否具有潛在的毒性，確保未來能夠安全地用于人體。

一種理想的止血材料

那么，這個(gè)生物膠是如何發(fā)展而來的？為何需要紫外照射呢？距離臨床還有多遠(yuǎn)的距離？以及是否方便用于常規(guī)止血呢？帶著這些疑問，我們專訪了論文的第一作者、浙江大學(xué)李達(dá)三·葉耀珍再生醫(yī)學(xué)發(fā)展基金及干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心洪逸博士，同時(shí)他也是歐陽宏偉教授的博士后。

DeepTech：你們是如何想到這種止血材料的？

洪逸：我們研究組一直在嘗試解讀和模仿人體這本“天書”。在這個(gè)過程中，我們意識(shí)到人體就是一大塊具有神奇力學(xué)性能的水凝膠，因此我們聚焦到了通過模仿人體組織的成分和結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)能夠修補(bǔ)人體的膠水材料。同時(shí)，我們也意識(shí)到對(duì)于各種創(chuàng)傷處理，都需要快速封閉傷口和止血。

這就需要水凝膠材料同時(shí)滿足 4 個(gè)條件：1. 快速成膠，防止被血流沖走；2. 有較強(qiáng)的濕面組織粘附力，能夠有效地密封傷口；3. 合適的力學(xué)性能來承受血壓和與周邊組織的擠壓和摩擦；4. 有較好的生物相容性。

讓材料同時(shí)具備上述性能是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。因此，我們與華東理工大學(xué)的朱麟勇教授合作，通過化學(xué)修飾天然大分子材料主鏈，最終攻克了這項(xiàng)挑戰(zhàn)。并且我們在最具挑戰(zhàn)性的左心室穿透傷大出血情況下演示了材料的快速止血性能，這是目前其他臨床止血產(chǎn)品都無法做到的。

DeepTech：這種新材料能夠在紫外照射下迅速固化，這是什么機(jī)理？還有，在紫外照射下材料能夠迅速粘合，這是不是為了更方便來控制止血的過程？

洪逸：在光照下，GelMA 上的雙鍵在引發(fā)劑的作用下被打斷，并迅速與附近其他 GelMA 分子鏈上斷裂的雙鍵發(fā)生化學(xué)鍵合，這形成了水凝膠材料的第一層交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)；同時(shí) HA-NB 分子鏈上的 NB 分子接收光子的能量產(chǎn)生了一個(gè)醛基，在水凝膠內(nèi)部的光生醛基會(huì)與 GelMA 分子鏈上的氨基反應(yīng)形成席夫堿，這形成了水凝膠材料的第二層交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。這兩個(gè)反應(yīng)是在光照下瞬間發(fā)生的，從而使我們的新材料能夠在紫外照射下迅速固化并具備較強(qiáng)的力學(xué)性能。

光照激發(fā)是一種精準(zhǔn)且方便的控制方式，醫(yī)生在操作中可以精準(zhǔn)控制粘合位置，避免不必要的粘合發(fā)生。同時(shí)，通過內(nèi)鏡上的光纖耦合，在各種復(fù)雜狹小的位置和微創(chuàng)手術(shù)中也都能方便使用我們的材料控制止血，這也是我們的材料的一大優(yōu)勢。

DeepTech：如果沒有紫外照射，這個(gè)材料也會(huì)固化嗎？

洪逸：這個(gè)材料是光激發(fā)，沒有紫外照射的話材料是不會(huì)固化的，我們的材料設(shè)計(jì)立意就是一個(gè)非常精準(zhǔn)的光控引發(fā)成膠系統(tǒng)。

DeepTech：論文中提到，GelMA 與 HA-NB 的比例接近人類結(jié)締組織的膠原蛋白與糖胺聚糖的比例，這意味著什么呢？是為了提高組織相容性嗎？

洪逸：有機(jī)生命體是大自然創(chuàng)造的材料寶庫，具有很多人造材料都達(dá)不到獨(dú)特性能。結(jié)締組織是一種兼具強(qiáng)大力學(xué)和柔韌性的天然材料。模仿結(jié)締組織的成分和比例一方面是為了提高組織相容性，另一方面是為了使我們的水凝膠材料獲得較強(qiáng)的力學(xué)和韌性，能夠承受住高的血壓不被沖破，同時(shí)能適應(yīng)心臟劇烈跳動(dòng)不發(fā)生拉扯和斷裂。

DeepTech：這個(gè)生物膠材料的突破有不少，這是不是你們的理想結(jié)果呢？

洪逸：這個(gè)材料能快速止住目前臨床膠體產(chǎn)品無法控制的高壓大出血，安全可降解，無不良反應(yīng)，使用方便（目前臨床大出血都靠結(jié)扎、縫合或加壓包扎）。從綜合性能上講，我們的膠體目前是理想的止血策略，也是目前為止報(bào)道的膠體中，唯一能在豬這樣的大動(dòng)物活體止住心臟傷口射血，并且使其正常長期存活。

DeepTech：如果應(yīng)用到臨床，這種材料還需要哪些改進(jìn)？在安全性研究方面還需要做哪些工作？

洪逸：目前的版本已經(jīng)能夠滿足體內(nèi)臟器的止血和傷口封閉需求，可以改進(jìn)的方面是開發(fā)一些器械，來配合更好的給藥和光照。在安全性方面，我們還需要研究材料在體內(nèi)的代謝途徑，驗(yàn)證其長期安全性。

DeepTech：如果這個(gè)材料用在普通傷口上，紫外照射是不是不太方便？還需要哪些方面完善嗎？

洪逸：如果用在普通傷口上，紫外照射可以通過小手電樣裝置光觸發(fā)而快速方便的使用。目前許多液體創(chuàng)可貼產(chǎn)品涂上后也需要干燥等過程，相比之下，我們的方式可以減少涂上材料后的等待時(shí)間。我們需要完善的就是設(shè)計(jì)微型化的一次性使用裝置。

DeepTech：目前這個(gè)材料是否有了專利？對(duì)于下一步，有哪些商業(yè)化的考慮？

洪逸：這個(gè)材料已經(jīng)申請了多項(xiàng)中國專利和國際專利。我們下一步計(jì)劃將其轉(zhuǎn)化為可臨床醫(yī)用的醫(yī)療器械產(chǎn)品來造福社會(huì)，降低因無法有效控制出血造成的死亡率以及血液制品的消耗量。