國內首套具有自主知識產權的PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統

4月8日，浙江大學對外發(fā)布，該校核醫(yī)學與分子影像研究所張宏教授團隊，成功研制國內首套具有自主知識產權的PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統。

目前研制成功的樣機，具有低成本、多模塊、快合成、自動化等特點，采用微流控芯片模塊化策略，在一臺儀器上可以合成不同的PET分子影像探針。這項分子影像探針合成研究成果，不僅極大拓展個體化、精準醫(yī)療的PET臨床應用，還可為相關新藥研發(fā)發(fā)揮重要支撐作用，對于我國搶占該領域的科學研究制高點具有重要戰(zhàn)略意義。

記者在現場看到了這個“小家伙”，外形為35厘米×25厘米×28厘米的黑盒子，并配備了一個外置顯示器，重7-8千克。

團隊歷時12年，突破了高可靠有機反應微流控芯片的制造工藝、多流路試劑注入和產物引出、零死體積微單元的接口，以及氣液流體控制系統、電子控制系統、反應控制系統、軟件控制系統的集成等多個主要技術難題，形成9項重要專利，并且在放射量、制備時間、前體量、溶劑消耗量、功率消耗、設備成本等關鍵能耗指標上，較現有設備降低62%至98%。

PET探針，一把鑰匙開一把鎖

正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（Positron Emission Tomography，簡稱PET）是國際上最先進的分子影像學檢查技術，能夠反映活體狀態(tài)下細胞或分子水平的變化，有助于理解這些特定分子的生物學行為和特征。通過特定標記的藥物，可以動態(tài)顯示機體內各種組織器官及細胞代謝的生化改變、基因表達、受體功能等生命關鍵信息，揭示疾病生物學過程，實現腫瘤、心血管及神經精神等重大疾病的精準診治。

分子影像探針是PET和核醫(yī)學的關鍵，是一種特異性的顯像劑，其中發(fā)揮信號作用的是放射性核素。這些放射性核素就像“偵察兵”，能為醫(yī)生和科研人員找到病灶的位置。但是“偵察兵”本身不能在人的體內巡邏，需要躲藏在像特洛伊木馬那樣的特定介質中，通過與病灶上的特定受體等結合，一路釋放信號留下蛛絲馬跡，做好生物學特征標記。

舉個例子來講，腫瘤細胞需要消耗大量的葡萄糖，就像一個“大胃王”不停地攝取食物，而正常的細胞吃飽后就會停止，由此科研人員可以通過儲藏在葡萄糖中的核素氟18（18F），分析病灶情況。

就好像要觀察腫瘤細胞，需要18F，PET的分子影像探針的特殊性在于“一把鑰匙開一把鎖”，要觀察特定的生化過程，需要特定的探針。目前，國際上已經有這類分子影像探針100余種，隨著科研人員的不斷探索這個數量還會不斷增加。

然而，現有的分子影像探針合成方式卻嚴重滯后于臨床應用和研究的速度，無法勝任新PET分子影像探針的研發(fā)，且長期依靠國外進口。具體呈現出兩大弊端，一是功能單一。每種分子影像探針的制備方法各不相同，且具有極高要求的化學合成工藝，一臺合成儀基本只能生產一種探針。二是合成劑量大。表現在反應設備體積龐大，試劑損耗多，一次合成劑量較大，存在浪費，效率不高?！爸谱鞣肿佑跋裉结樀脑?，很多都比同等重量的黃金還要貴。”張宏說，合成中浪費隨處可見，不是在反應管道剩余，就是每次的生產量大于用量。

PET分子影像要充分發(fā)揮作用，必須要有與個體化臨床應用、個性化科研需求相適應的PET分子影像探針合成儀。做小、做好，是臨床實踐對新一代PET分子影像探針合成系統研制的迫切要求。

克服瓶頸，凝煉科學問題

正所謂，工欲善其事必先利其器。課題組成員、浙江大學醫(yī)學中心副主任田梅介紹，她在這項研究中首先是從臨床提出需求，凝煉科學問題，然后與科研團隊開展交叉研究。

為什么要做小，這是因為每次使用的分子影像探針的用量極微，通常相當于近納摩爾量級，也就是10的負9次方摩爾的物質量。

“未來小型化的研制成功后，合成設備就可以成為移動平臺，或許裝上卡車就可以去為病人看診?！碧锩氛f，各種疾病，都會使人體出現破綻?？茖W家發(fā)現了破綻，使命就是去解決。小劑量、多種類的PET分子影像探針是臨床和科研所急需的。

如何才能做好，就是要解決探針的制備難問題。

這主要表現在探針核心構建為放射性元素且半衰期短，不可能作為商品購置儲存，所以在進行PET顯像檢查時，必須在生產放射性核素現場盡快合成制備PET分子影像探針，并在限定的時間內就地就近使用。

另一個原因就是如何標記到其他介質，這需要特殊的放射化學合成方法?？焖俪⒘亢铣芍苽鋵に?、設備及其自動化控制的要求極高，且整個過程要求合成、純化耗時盡量短。

具體講來，就是密閉微通道加熱加壓的同時實現高效傳熱傳質及高效混合，以及微通道內的快速干燥、換相。

由此，作為浙江大學醫(yī)學與分子影像研究所所長的張宏，帶領田梅、浙江大學化學系特聘副研究員潘建章、化學系微分析系統研究所所長方群教授、化學系副教授雷鳴、化學系副教授徐光明、化學工程與生物工程學院特聘研究員和慶鋼，圍繞國家衛(wèi)生與健康重大挑戰(zhàn)，瞄準重大疾病精準診治關鍵問題，組建交叉學科團隊，提出了PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統這一設計思路。

微流控，讓化學合成在一根“頭發(fā)絲”里進行

說到化學合成，大家首先想到是瓶瓶罐罐的實驗器皿，微流控技術則是把瓶瓶罐罐放到微流控芯片的微通道網絡中，讓不同流體在其中實現混合、反應、純化等過程。張宏團隊設計出一款特殊的微流控芯片，由石英制成，兩張名片大小，但是里面卻大有乾坤。

微流控合成，就是在具有微小尺度通道網絡的芯片結構內，通過對反應物質流體進行控制，實現合成反應的微量快速合成新技術。“小是為了解決快速反應和微量探針的合成。”潘建章介紹，他們采用的微流控芯片結構，使其在容納流體的有效結構（包括通道、反應室和其他功能部件）中至少在1個維度上為微米級。

“通常微通道寬度和深度為10~500微米，長度為10~100厘米，最小的通道內徑比一根頭發(fā)絲還要細?！迸私ㄕ抡f。

微流控技術可以顯著增大流體環(huán)境的面積與體積的比例，強化傳質和傳熱效應，提高反應選擇性、速度和操作安全性，實現高效的反應合成。針對微流控系統內難以實現主動的混合和快速的干燥、換相等難題，研究團隊通過獨特的微流控芯片設計，將問題一一解決。

隨著研究的深入，課題組將微流控芯片迭代成為涵蓋微泵、微儲液器、連接微管、微混合器、微分離純化柱的以微流控芯片反應器為主的合成系統。

經過微流控芯片反應器，以18F分子影像探針制備為例，前道富集率超過400%，后道純化物達90%，大大提高了生產效率。該模塊式合成系統能在線控制PET分子影像探針的化學純度和放射化學純度，易于在我國各醫(yī)院和研究機構大規(guī)模推廣和應用，有良好的產業(yè)化和市場需求。

模塊化，像換磁帶一樣便捷合成不同分子影像探針

張宏團隊研制的微流控芯片反應器，能夠合成不同的分子探針。根據不同探針的合成反應需要，他們開發(fā)出具有不同的微流控芯片反應器。與此同時，通過自動控制的通道切換，把不同的試劑通入反應芯片。

因此，一旦芯片插入儀器，需要什么試劑，就像在飲料機上面選飲料，根據需求對接。這樣一來，針對不同的分子影像探針制造，通過更換微流控芯片即可實現。每一個芯片就像一盤磁帶，插上不同的磁帶能夠放出不同的歌曲，插上不同的芯片就能獲得不同的探針。

張宏團隊還通過系統化集成研究，構建了微流控合成儀主機控制系統，實現了全自動遠程控制，只需要在電腦上選擇配置方案，便可一鍵合成所需分子影像探針。

這項重大科技成果主要完成單位有：浙江大學醫(yī)學PET中心、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學科、浙江大學核醫(yī)學與分子影像研究所、浙江省醫(yī)學分子影像重點實驗室、浙江大學化學系微分析系統研究所、浙江大學化學系有機與藥物化學研究所。

相關科研工作受到國家科技支撐計劃和國家基金委科學儀器基礎研究專項支持。