“徹底重新設(shè)計(jì)”!哈佛研究團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了 13,200 個(gè)基因突變

CRISPR 自發(fā)明以來(lái)，已經(jīng)讓科學(xué)家們能在基因組特定位點(diǎn)引入基因突變，通常這種精準(zhǔn)編輯是一次一個(gè)位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的。

但這也許不會(huì)長(zhǎng)久。哈佛大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)聲稱他們已經(jīng)在單細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了 13,200 個(gè)基因突變，這是基因編輯技術(shù)的記錄。

由基因編輯大牛 George Church 領(lǐng)導(dǎo)的這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，希望以遠(yuǎn)超目前規(guī)模的方式重寫(xiě)基因組，這可能最終導(dǎo)致物種甚至是人類(lèi)的“徹底重新設(shè)計(jì)”。

人們之前已經(jīng)嘗試過(guò)這種大規(guī)模的基因編輯。在 2017 年，澳大利亞 Paul Thomas 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠 Y 染色體進(jìn)行編輯，成功地實(shí)現(xiàn)了突破。該策略被視為唐氏綜合癥的潛在治療方法，唐氏綜合癥是一種由染色體冗余造成的遺傳性疾病。

為了實(shí)現(xiàn)基因編輯新記錄，該團(tuán)隊(duì)成員 Oscar Castaon 和 Cory Smith 把 CRIPSR 的目標(biāo)定為了一種名叫 LINE-1 的 DNA 序列，這是一種遍布人類(lèi)基因組的神秘重復(fù)性序列。

由于 CRIPSR 能切開(kāi) DNA 雙螺旋，因此一次太多位點(diǎn)的編輯可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種風(fēng)險(xiǎn)限制了過(guò)去大規(guī)?；蚓庉嫷膰L試。澳大利亞昆士蘭大學(xué)的 Geoff Faulkner 于 2016 年表示，他嘗試敲除 500 個(gè)小鼠胚胎中的 LINE 序列，以期知道這是否會(huì)影響小鼠行為，但并沒(méi)有這樣的小鼠成功存活繁衍。

為了避免這一問(wèn)題，哈佛大學(xué)的團(tuán)隊(duì)改為使用 CRISPR 的一種變體，這種變體不切割 DNA，而是用一個(gè)堿基替換另一個(gè)堿基，比如將 C 變?yōu)?T。

根據(jù)這篇于三月發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站 BioRxiv 上的文章，該研究團(tuán)隊(duì)能一次性在某些細(xì)胞上進(jìn)行超過(guò) 13,000 次基因編輯而不導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

“他們找到了一種不會(huì)導(dǎo)致全基因組水平不穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)方法。”Faulkner 說(shuō)。

其他科學(xué)家們對(duì)此印象不太深刻，認(rèn)為這一工作并不像它聲稱的那樣是大規(guī)?；蚪M編輯的開(kāi)端。澳大利亞國(guó)立大學(xué)的 Gaetan Burgio 稱，該技術(shù)將導(dǎo)致物種徹底重新設(shè)計(jì)是“夸大其詞”。

然而，George Church 認(rèn)為大規(guī)?；蚪M編輯是通過(guò)去除“遺傳垃圾”來(lái)清理基因組的一種方法。例如，2015 年，該實(shí)驗(yàn)室摧毀了豬基因組中潛伏逆轉(zhuǎn)錄病毒的全部 62 個(gè)拷貝。這種病毒可以被重新激活，因此這種不含潛伏逆轉(zhuǎn)病毒的豬對(duì)豬-人體器官移植而言邁出了更為安全的一步。

從該實(shí)驗(yàn)室誕生的公司——eGenesis 已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多位點(diǎn)基因編輯的豬，這些豬的器官能被接受器官移植的病人耐受。該公司的創(chuàng)辦者之一為中國(guó)學(xué)者楊璐菡。

Church 表示，他的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)人體器官或組織的供應(yīng)，這些器官、組織的基因組被修改過(guò)，因此它們對(duì)所有病毒免疫。據(jù)該研究團(tuán)隊(duì)稱，這一名為重編碼的過(guò)程將精準(zhǔn)編輯 9,811 個(gè)位點(diǎn)。Church 說(shuō)，他們實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)啟了重編程自己實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞供應(yīng)的進(jìn)程。