如何利用微流控芯片來“合成”人造組織

在天然組織中，各種不同的細胞以高度規(guī)范的方式組裝和協(xié)作。那么，我們是否也可以在體外復制這樣的精細結構和功能呢？從化學的角度考慮，細胞和細胞外基質可以被認為是組織工程中化學合成反應的底物，而微流控芯片則像一座微型的“生物工廠”，可以生產多種不同的組織或器官。

Figure1.利用微流控芯片“合成”組織示意圖

微流控芯片上的各種理化因素可以被認為是催化這些生物合成反應的“催化劑”，通過降低合成反應的活化能有效加速這些合成反應的進行，精確地調控一系列細胞行為，包括細胞粘附、遷移、生長、增殖、分化、細胞-細胞相互作用和細胞-基質相互作用等。因此，在微流控芯片這個生物工廠中，各種各樣合成反應將底物材料（細胞和細胞外基質）以非線性的方式變成產物（組織）。

Figure2.細胞粘附和遷移的幾何約束和動態(tài)控制。(a).細胞被限制在微區(qū)內，電壓脈沖將細胞從這些微區(qū)中釋放出來。(b).淚滴形狀的圖案在金表面使細胞發(fā)生極化。(c).通過不同尺寸的圖案實現(xiàn)軸突分支控制。(d).電壓誘導的細胞釋放。(e).通過選擇性控制細胞釋放和遷移模擬細胞間多種相互作用。(f).幾何形狀和基底化學表面控制神經細胞的聚集和定位。(g).通過Y型微流通道內進行不同蛋白的圖案化

通過精細地組織這些底物材料和控制產物的活性，微流控芯片不僅可以合成組織，還可以重現(xiàn)生理和病理生理過程，比如免疫響應、血管再生、傷口愈合和腫瘤轉移。

Figure3.光或電誘導的細胞粘附。(a).通過光響應表面實現(xiàn)對細胞的可逆黏附。(b).通過動態(tài)改變表面黏附區(qū)域選擇性控制細胞黏附。(c).通過電位控制RGD多肽構象從而控制細胞的可逆粘附

國家納米科學中心微流控納米生物課題組在Acc. Chem. Res.上，發(fā)表了題為"Synthesizing Living Tissues with Microfluidics"的綜述。在這篇綜述中，作者借用化學學科中“合成”的概念，來描述如何利用微流控芯片來“合成”人造組織。目前，科學家已經利用微流控芯片合成了各種各樣的組織。

圖4.通過微流控技術構建片層組織結構

文章總結了該課題組及國內外相關研究組利用微流控芯片通過“逐步合成法”和“一步合成法”，以前所未有的精度和速度制備了多種目標組織的研究工作。通過優(yōu)化組織合成條件，利用“逐步合成法”可以制備具備多層結構的組織，比如血管；而利用“一步合成法”可以制備功能性三維組織結構，比如神經網(wǎng)絡等。

圖5.通過應力誘導自卷曲膜（SIRM）來合成管狀組織結構。(a).通過SIRM制作管狀結構的示意圖。(b).通過細胞層組裝和SIRM結合的方法來構建多層管狀結構。(c).通過SIRM來制備管狀結構和螺旋結構的過程

基于這些研究，許多生理病理過程，比如傷口愈合、腫瘤轉移和動脈粥樣硬化等過程的機理可以得到深入研究。這種“基于微流控芯片的組織合成”系統(tǒng)為未來的基礎研究和生物醫(yī)藥應用提供了技術基礎和思路。

圖6.利用微流控芯片通過“一步法”合成組織。(a).微流控腎臟血液尿液物質交換單元模型。(b).微流控腦三維網(wǎng)絡結構模型

在這篇綜述中，作者強調了基于微流控芯片的組織合成的概念，并總結了近年來通過微流控芯片技術來合成組織的相關進展。文章總結了利用微流控芯片以前所未有的精度和速度制備了目標組織。

圖7.基于微流控芯片的傷口愈合模型和傷口敷料篩選。(a).細胞共培育和傷口選擇性產生的微流控傷口模型。(b).基于微流控芯片的傷口敷料篩選模型。(c).細菌纖維素傷口敷料在微流控芯片上的評估。(d).納米抗菌敷料的制備過程示意圖。(e).抗菌金納米粒子的合成過程及其在促進傷口愈合中的應用

通過利用和優(yōu)化這些組織合成條件，“逐步合成法”可以制備多層組織，比如血管；“一步合成法”可以制備功能性的三維組織結構，比如神經網(wǎng)絡等。基于這些研究，許多生理過程，比如傷口愈合、腫瘤轉移和動脈粥樣硬化等可以得到深入研究。這種“基于微流控芯片的組織合成”系統(tǒng)為未來基礎研究和醫(yī)藥應用中的人造組織提供了技術基礎。

圖8.基于微流控芯片的藥物篩選。(a).在微流控芯片上研究GNC-siRNA抑制胰腺癌發(fā)展。(b).可以同時產生流體剪切力和循環(huán)拉伸力的微流控芯片示意圖。(c).早期動脈粥樣硬化模型的構建及藥物篩選。