微流控芯片技術(shù)是生物芯片的基石,它通過(guò)多學(xué)科交叉將化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域所涉及的樣品預(yù)處理、生化反應(yīng)、分選及檢測(cè)等過(guò)程集成到幾平方厘米的芯片上,從而實(shí)現(xiàn)從樣品前處理到后續(xù)分析的微型化、自動(dòng)化、集成化和便攜化的技術(shù)。早在2003年,微流控技術(shù)就被福布斯(Forbes)雜志評(píng)為影響人類(lèi)未來(lái)15件最重要的發(fā)明之一。這項(xiàng)技術(shù)使得實(shí)驗(yàn)室研究產(chǎn)生了革命性的變化,并在生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。我們來(lái)看看微流控技術(shù)目前的研究發(fā)展及應(yīng)用前景。
微流控芯片細(xì)胞分離
通過(guò)不同的分選原理,微流控芯片可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同細(xì)胞的分離。以CTC(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)為例,CTC是一類(lèi)由癌變部位釋放并進(jìn)入血液中的癌細(xì)胞,在癌癥的早期診斷、個(gè)體化及腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究等方面的有著廣泛作用。微流控芯片對(duì)于CTC主要有兩大類(lèi)分選方法:基于癌細(xì)胞與正常細(xì)胞或血細(xì)胞間生物學(xué)性質(zhì)(包括細(xì)胞表面蛋白表達(dá)水平、細(xì)胞活性和侵潤(rùn)能力等)差異,以及基于它們之間物理性質(zhì)(包括尺寸、密度、細(xì)胞表面電荷量和變形性等)差異。
這里主要講一下第一種。親和性分選(根據(jù)化學(xué)性質(zhì))是微流控芯片細(xì)胞分選中最經(jīng)典的方法,通過(guò)在芯片內(nèi)部的微結(jié)構(gòu)上固定能與目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合的特定的抗體或配體,當(dāng)樣品流經(jīng)微通道時(shí),固定在微通道中的抗體通過(guò)與細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合將CTC捕獲并保留在芯片內(nèi),其他細(xì)胞隨緩沖液流出芯片。常用的CTC捕獲抗體有人上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)和白細(xì)胞共同抗原CD45。
研究人員通過(guò)增大了細(xì)胞與芯片中的抗體/襯底等結(jié)構(gòu)的接觸面積、借助磁場(chǎng)與磁性材料、組合使用含不同細(xì)胞表面抗原的芯片等手段,可顯著提高轉(zhuǎn)移性肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等癌癥中CTC的檢出率和純度。通過(guò)微流控芯片,CTC細(xì)胞在全血中分離回收時(shí)甚至可能依舊保持生物活性,可以進(jìn)一步進(jìn)行蛋白質(zhì)或核酸內(nèi)容物的分析。
即時(shí)檢驗(yàn)和臨床診斷
微流控檢測(cè)芯片一般具有樣品消耗少、檢測(cè)速度快、操作簡(jiǎn)便、多功能集成、體小和便于攜帶等優(yōu)點(diǎn),因此特別適合發(fā)展床邊(POC)診斷,具有簡(jiǎn)化診斷流程、提高醫(yī)療結(jié)果的巨大潛力。在診斷方面,一個(gè)最典型的例子就是腫瘤。除了CTC以外,微流控芯片還可應(yīng)用于 ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA)甚至外泌體的檢測(cè),這些生物標(biāo)志物在血液中含量很少,傳統(tǒng)方法難以檢測(cè),但微流控芯片所需的樣本量不大,發(fā)展起來(lái)后將是一個(gè)絕佳的解決方案。而這些生物標(biāo)志物所蘊(yùn)含的豐富信息量無(wú)疑能為腫瘤患者的診斷和治療提供極大的幫助和支持。
藥物活性、毒性研究
在藥物領(lǐng)域,微流控芯片也有著諸多應(yīng)用。比如干細(xì)胞芯片,可克服現(xiàn)有的干細(xì)胞進(jìn)行體外研究的局限性,通過(guò)實(shí)時(shí)精確控制干細(xì)胞微環(huán)境中的各種因素,盡可能地模擬干細(xì)胞生長(zhǎng)分化的復(fù)雜環(huán)境。更神奇的是能模擬器官與組織之間不同相互作用的“器官”芯片,如哈佛大學(xué)的研究人員曾采用由肺細(xì)胞、滲透膜及毛細(xì)血管制成的“芯片肺”(類(lèi)似于網(wǎng)孔的滲透膜上排列著人體細(xì)胞,上方為充滿氣體的“肺泡”通道,下方為充滿液體的“毛細(xì)血管”)用真空循環(huán)模擬肺的呼吸,再現(xiàn)了臨床中癌癥患者使用白介素- 2 導(dǎo)致肺水腫的藥物毒性。 “器官”芯片將有望加速新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程,并最終取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用于藥物的測(cè)試和毒理測(cè)試。
此外,在藥物輸送系統(tǒng)中,微流控技術(shù)也能夠大展身手。微流控技術(shù)操控下的流體具有獨(dú)特的性質(zhì),能實(shí)現(xiàn)一系列常規(guī)方法所難以完成的微粒加工,所以它有利于制備結(jié)構(gòu)高度均一、單分散性的納米粒;有利于快速高效地篩選載體材料、尤其是常規(guī)方法中不易組裝形成納米粒的載體材料可通過(guò)微流控組裝工藝得以重新利用;有利于納米結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)可調(diào)控組裝;還有利于設(shè)計(jì)多功能化、復(fù)雜結(jié)構(gòu)的納米藥物輸送系統(tǒng)。只是目前,微控流技術(shù)由于體積小,尚難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的制劑生產(chǎn)。相信未來(lái),科學(xué)家們?cè)谶@一方面也會(huì)有所突破。
微流控芯片3D打印
隨著微流控芯片技術(shù)的逐漸展開(kāi)及微分析技術(shù)的需求,芯片構(gòu)型設(shè)計(jì)越加豐富,這就對(duì)芯片的制造也提出的更高的要求。近年來(lái)隨著 3D 打印技術(shù)的興起,越來(lái)越多的研究者嘗試使用 3D 打印技術(shù)加工微流控芯片。相比于傳統(tǒng)的微加工技術(shù),3D 打印微流控芯片技術(shù)顯示出了其設(shè)計(jì)加工快速、材料適應(yīng)性廣、成本低廉等優(yōu)勢(shì)。早期的基于 3D 打印的微流控芯片技術(shù)普遍使用倒模的方法,通過(guò)3D 打印出熱塑性材料的模具后使用 PDMS 進(jìn)行倒模。而如今,3D 打印微流控芯片技術(shù)的發(fā)展更加迅速,出現(xiàn)了整合生物傳感器、高通量、多層芯片、實(shí)時(shí)生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)等多種芯片,紙基 3D 打印微流控芯片技術(shù)也迎來(lái)了新發(fā)展,出現(xiàn)了3D打印制成的具有集成金屬電極的紙基微流控芯片。
3D打印微流控芯片的近期發(fā)展
可以看到,無(wú)論是制備、結(jié)構(gòu)升級(jí)和臨床應(yīng)用的開(kāi)發(fā)方面,微流控技術(shù)芯片的發(fā)展都如火如荼。作為最前沿的交叉學(xué)科技術(shù),微流控技術(shù)與干細(xì)胞、基因編輯、疾病模擬、疾病診斷、預(yù)后管理等交集緊密,從基礎(chǔ)到臨床,是科研工作者和臨床醫(yī)生都需要關(guān)注的熱點(diǎn)前沿。我們希望看到各領(lǐng)域的專(zhuān)家都能踴躍交流最前沿的技術(shù)發(fā)展與應(yīng)用,讓這項(xiàng)技術(shù)惠及更多患者。
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原文標(biāo)題:微流控技術(shù)已經(jīng)涉及這么多領(lǐng)域了?碼一下進(jìn)展
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