美國研究人員新近開發(fā)出一種人工智能模型，能夠為膠質(zhì)母細胞瘤患者設(shè)計出最小劑量給藥方案

美國研究人員新近開發(fā)出一種人工智能模型，能夠為膠質(zhì)母細胞瘤患者設(shè)計出最小劑量給藥方案，在縮小腫瘤的同時減少藥物帶來的毒副作用，改進患者生活質(zhì)量。

膠質(zhì)母細胞瘤是一種常見的惡性腦瘤，常見療法是先盡可能地切除腫瘤，再采取放療和化療延長壽命，同時還需服用多種藥物。為盡量縮小腫瘤，醫(yī)生一般會在安全劑量范圍內(nèi)給患者開出最大劑量的藥物，但由于藥性強，這些藥物往往會給患者帶來一些毒副作用。

美國麻省理工學(xué)院研究人員新開發(fā)出的這種人工智能模型，能通過學(xué)習(xí)現(xiàn)有給藥方案來反復(fù)調(diào)整劑量，在縮小腫瘤的同時找到盡可能最小的給藥劑量和頻率，最終發(fā)現(xiàn)最佳治療方案。

機器學(xué)習(xí)模型以50名膠質(zhì)母細胞瘤患者的情況為基礎(chǔ)訓(xùn)練數(shù)據(jù)，模擬開展了每名患者約2萬次的給藥試驗。訓(xùn)練結(jié)束后，機器學(xué)習(xí)模型掌握了最佳給藥方案參數(shù)。當(dāng)向系統(tǒng)提供新患者的數(shù)據(jù)時，機器學(xué)習(xí)模型就能根據(jù)這些參數(shù)以及患者的個體條件來設(shè)計新的給藥方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人工智能模型設(shè)計出的方案，針對不同患者，可將給藥劑量減少四分之一或近一半；有時甚至不給某些藥物，腫瘤縮小的程度能達到與傳統(tǒng)方案相當(dāng)?shù)乃健?/p>

研究人員表示，他們希望在幫助病人縮小腫瘤的同時，能夠保證患者的生活質(zhì)量。此外，這種機器學(xué)習(xí)模型的體系結(jié)構(gòu)還有助于發(fā)展精準醫(yī)療。有關(guān)這一人工智能系統(tǒng)的研究論文將在“2018醫(yī)療保健領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)”大會上發(fā)布，大會將在8月17日至18日在美國斯坦福大學(xué)舉行。

事實上，過去幾年，MIT(美國麻省理工學(xué)院)對于預(yù)防、診斷、治療腫瘤的研究一直沒有停止。

2017年10月，當(dāng)時MIT計算機科學(xué)與人工智能實驗室（CSAIL）就與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，研發(fā)了一種可以判斷惡性腫瘤的AI，可通過查看患者的X射線照片判斷是否為乳腺癌。相關(guān)論文發(fā)表在期刊《放射學(xué)》（radiology）上。

這項研究由MIT計算機科學(xué)教授Regina Barzilay帶領(lǐng)，曾獲哥倫比亞大學(xué)計算機科學(xué)博士學(xué)位。而她本人2014年被診斷出患上乳腺癌，不過好在這種這種癌癥如果發(fā)現(xiàn)得早，常?？梢灾斡?，她就是幸運兒之一。治愈后，Barzilay教授便把自己的研究領(lǐng)域（機器學(xué)習(xí)），與癌癥腫瘤相結(jié)合，致力于將AI運用于醫(yī)療健康行業(yè)。

最近的這項研究便是用于初期的乳腺癌的診斷。因為如果乳腺癌發(fā)現(xiàn)的早是可以治愈的。但，現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)乳腺癌的方法主要是X射線照片，醫(yī)生通過觀察患者的X照片，來判斷是良性的腫瘤還是異常的可能發(fā)展為惡性的腫瘤。如果發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險異常，醫(yī)生會對病人進行針刺活檢測試，到這一步，有70%的患者其實是良性的，20%是惡性的，10%是高危病變（High-risk）的（這部分可能為良性，也可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒裕?/p>

接下來，這10%的高危病變患者，由于無法判斷到底是惡性還是良性，都會接受切除治療（當(dāng)然那20%惡性腫瘤是一定會安排切除手術(shù)的），但是問題就在于，這10%的高位病變患者中，在切除手術(shù)后會發(fā)現(xiàn)其實有90%都是良性，并不會發(fā)展為癌癥。

也就是說，這部分高位患者會接受疼痛而又昂貴的治療，但是90%其實都是不必要的，但是按照現(xiàn)有的醫(yī)療手段并不能完全判斷出這些高位病變患者中哪些是惡性的哪些是良性的。那么不如交給AI好了。團隊使用600例高風(fēng)險病變的案例的信息，包括X切片、家族史、體檢數(shù)據(jù)、病理報告等數(shù)據(jù)，來訓(xùn)練AI。

然后用335例（此后都發(fā)展為惡性）病例來測試該AI，結(jié)果它的診斷的成功率為97%。理論上來說很大一部分患者即可不必遭受昂貴又疼痛的切除手術(shù)。

事實上，不僅是MIT，正在有越來越多的機構(gòu)正在利用AI和數(shù)學(xué)模型來抵抗腫瘤這一人類最大健康死敵的侵襲。

以下是最近兩年國際上的一些最新研究成果：

【1】同期兩篇Nature：科學(xué)家開發(fā)出首個能預(yù)測癌癥患者因免疫療法治療成功的數(shù)學(xué)模型

doi：10.1038/nature24462 doi：10.1038/nature24473

近日，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究開發(fā)了首個數(shù)學(xué)模型來預(yù)測癌癥患者如何因特定的免疫療法而獲益。

長期以來，研究人員一直希望能夠找到一種方法幫助確定是否患者會對新型的檢查點抑制劑免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)，以及更好地理解這種新型療法如何有效治療腫瘤；這項研究中研究人員提出的數(shù)學(xué)模型能夠收集腫瘤進化各個方面的信息以及腫瘤和機體免疫系統(tǒng)之間相互作用的細節(jié)，相比此前的基因生物標(biāo)志物而言能夠更加準確地預(yù)測腫瘤對免疫療法如何產(chǎn)生反應(yīng)。

研究者Benjamin Greenbaum博士說道，我們展示了一種跨學(xué)科的方法來研究免疫療法和腫瘤免疫監(jiān)督之間的關(guān)系，這種新方法有望幫助我們開發(fā)更好的預(yù)測模型，并且設(shè)計新型療法來促進機體免疫系統(tǒng)識別并且殺滅腫瘤。此外，研究者所開發(fā)的新型模型還能夠幫助尋找免疫系統(tǒng)新作用的靶點，以及為那些對免疫療法不產(chǎn)生反應(yīng)的患者設(shè)計新型疫苗。

【2】JCO：新型模型或可通過預(yù)測腎臟功能來有效改善癌癥患者的化療劑量

DOI：10.1200/JCO.2017.72.7578

日前，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Oncology上的研究報告中，來自劍橋大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種新型的統(tǒng)計學(xué)模型，該模型能夠評估癌癥患者機體的腎臟功能，研究者認為，這或許是目前評價機體腎臟功能最精確的一種模型了，其能夠幫助癌癥研究者安全有效地治療患者，同時還能夠改善患者所用化療藥物劑量的準確性，目前這種模型可以免費在線使用。

腎臟在機體中扮演著多種重要的功能，包括從血液中過濾掉廢棄物和毒素、產(chǎn)生維生素D、調(diào)節(jié)血壓等，腎臟的過濾功能往往能夠通過腎小球濾過率（GFR）來測定，GFR即是血液經(jīng)過腎小球的速率，而腎小球是位于腎臟中的一種小型血管。確定GFR非常重要，因為對腎臟功能的評估能夠提示疾病的進展程度，是否藥物療法對關(guān)鍵的功能能夠產(chǎn)生副作用等。

研究者Tobias Janowitz博士表示，幾乎每個癌癥患者都需要進行腎臟功能的測定，其中就以報告GFR的值來進行評估，這會影響臨床中多種療法角色，但截止到目前為止，我們并沒有最好的方法來為癌癥患者提供GFR的測定值。由于GFR的測定對于日常臨床實踐意義重大，因此研究人員就需要開發(fā)一種新型模型來對GFR進行評估。

【3】Sci Rep：科學(xué)家有望利用數(shù)學(xué)模型開發(fā)出新型癌癥個體化化療策略

doi：10.1038/srep43294

近日，一項發(fā)表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自佛羅里達州立大學(xué)的研究人員通過研究成功利用數(shù)學(xué)模型找到了用于癌癥患者治療的最有效的化療方法。文章中，研究者Jinfeng Zhang及其同事開發(fā)出的新型統(tǒng)計學(xué)模型能夠根據(jù)腫瘤的基因表達特性來對患者所用的化療手段進行排序，這種排序不僅考慮到了療法擊退癌癥的有效性，而且還考慮到了所用藥物給患者帶來的痛苦的程度。

研究者說道，相比10年前，如今癌癥患者有了更多的治療選擇，然而考慮到相對較短的治療癌癥的機會，闡明患者對不同療法的反應(yīng)卻是非常重要的，如今我們就能夠利用患者機體腫瘤細胞的基因組信息來理解患者對療法的反應(yīng)，進而就能夠解決精準醫(yī)學(xué)治療中所面對的問題。

癌癥的治療讓科學(xué)家們非常棘手，通常被認為最佳的治療手段—化療往往具有一定的毒性，而且也會產(chǎn)生一定的副作用。腫瘤學(xué)家們通常會基于腫瘤的階段以及其它臨床信息來制定癌癥治療方法；本文中研究者所開發(fā)的技術(shù)就能夠幫助臨床醫(yī)生提取出患者的腫瘤樣本，并且進行腫瘤基因表達特性的分析，隨后基于相關(guān)的研究結(jié)果，這種新型數(shù)學(xué)模型就能夠?qū)Σ煌煼ㄟM行排序，最終告訴醫(yī)生們哪種療法是最佳的。

【4】PLoS Comput Biol：科學(xué)家開發(fā)計算模型分析癌細胞代謝 為阻止癌癥轉(zhuǎn)移提供靶點

doi：10.1371/journal.pcbi.1004924

近日，來自冰島大學(xué)的研究人員構(gòu)建了一種計算模型，通過分析乳腺上皮細胞的代謝特點以及信號通路研究癌癥轉(zhuǎn)移，該研究或?qū)⒂兄陂_發(fā)具有細胞特異性的抗癌干預(yù)措施。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Plos Computational Biology上。

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮細胞，因此為了深入挖掘乳腺癌轉(zhuǎn)移的機制，科學(xué)家們構(gòu)建了一種數(shù)學(xué)模型，分析乳腺上皮細胞的代謝特點。這種模型專門用于研究上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，該過程是癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中一個重要事件。

在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，一些信號通路的改變會影響代謝過程，其中一個關(guān)鍵通路變化就是在哺乳動物細胞中負責(zé)調(diào)節(jié)生長，存活，增殖和分化的EGFR信號途徑發(fā)生的變化。EGFR信號經(jīng)常影響腫瘤細胞的代謝速率，控制癌癥進展，因此該信號途徑發(fā)生紊亂是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個標(biāo)志。

【5】Nat Biotechnol：工程化人類結(jié)腸組織模型或助力癌癥研究

doi：10.1038/nbt.3586

遺傳突變是引發(fā)癌癥的主要原因，而追蹤癌癥發(fā)病機制中每個基因所扮演的角色或許是抵御疾病發(fā)生的重要工具，癌癥每年都會引發(fā)160多萬人死亡。

很多年前，科學(xué)家們開發(fā)了一種正向遺傳學(xué)（forward genetics）的方法，即將信息插入到果蠅基因組中來鑒別哪種遺傳改變會誘發(fā)疾病發(fā)生，然而截止到目前為止，在人類器官中進行相同類型的研究似乎是不可能的，但近日來自康奈爾大學(xué)及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature Biotechnology雜志上發(fā)表了題為“A recellularized human colon model identifies cancer driver genes”的研究論文，文章中，研究者利用了組織工程學(xué)的方法對人類組織進行了正向遺傳學(xué)的篩查。

研究者Samuel B. Eckert教授說道，你并不能在人類組織中很好地進行試驗，因此擁有一種人類系統(tǒng)似乎是一種相當(dāng)強大的技術(shù)，該系統(tǒng)將可以幫助我們在受控環(huán)境下觀察每一種遺傳特性的改變。文章中我們通過剔除來自正常人類結(jié)腸組織的細胞開發(fā)出了一種人類結(jié)腸模型，同時該模型保留了大部分的細胞粘附分子，這樣研究者就可以將結(jié)腸鏡檢查的病人樣本和商品化來源的細胞直接注入結(jié)腸組織模型中。

【6】Cancer cell：新實驗?zāi)Ｐ徒沂緝和X癌的致病機制

DOI：10.1016/j.ccell.2017.09.014

小兒惡性膠質(zhì)瘤（Pediatric high-grade glioma）是導(dǎo)致兒童死亡的一類主要原因。而導(dǎo)致細胞癌變的原因一直以來被認為是參與大腦發(fā)育的關(guān)鍵蛋白的突變。然而，由于可靠的動物模型的缺乏，我們抑制無法對這一疾病進行深入的理解。最近，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究者們開發(fā)出了一種新型的實驗動物模型，能夠準確地復(fù)制小兒惡性膠質(zhì)瘤的病征，這一成果對于進一步理解該疾病的發(fā)生機制提供了有效的工具。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cancer Cell》雜志上。

小兒惡性膠質(zhì)瘤是一類威脅兒童生命健康的惡性癌癥。組蛋白3.3，即一個調(diào)節(jié)基因表達的DNA結(jié)合蛋白的突變被認為是該類癌癥發(fā)生的主要原因。“目前治療這類癌癥的方法包括手術(shù)，放療與化療。但成功率一直不高”，該研究的領(lǐng)導(dǎo)者，Paolo Salomoni教授說道。

“到目前為止，我們并沒有可靠的用于研究該疾病內(nèi)在分子機制的動物模型”，Salomoni說道：“這也是為什么我們希望開發(fā)出一類能夠準確反映這一癌癥的病理特征的小鼠模型。我們的發(fā)現(xiàn)支持了以往對于組蛋白3.3突變導(dǎo)致小兒惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生的說法，而且這一突變的影響在胚胎發(fā)育時期就已經(jīng)存在。這意味著這類癌癥或許早在媽媽的子宮中機會已經(jīng)發(fā)生”。

【7】Bull Math Biol：利用數(shù)學(xué)增模型來預(yù)測癌癥的發(fā)展趨勢

doi：10.1007/s11538-015-0110-8

近日，來自杜克大學(xué)的數(shù)學(xué)家通過研究開發(fā)出了一種新方法，該方法可以幫助醫(yī)生們預(yù)測不同類型的癌癥如何發(fā)展，尤其是當(dāng)腫瘤的尺寸無法測量時，相關(guān)研究發(fā)表于國際雜志Bulletin of Mathematical Biology上。

在美國超過三分之一的個體都會在其生命階段的某個時刻被診斷為癌癥，而對腫瘤生長的準確預(yù)測是確定放療及化療劑量的關(guān)鍵，同時也可以幫助指導(dǎo)患者進行篩查的頻率及療法是否有效的憑證。研究者Richard Durrett教授表示，數(shù)學(xué)模型可以幫助告知研究者們一整套完整的癌癥療法決策，但前提是我們必須確保模型的準確性，關(guān)于腫瘤生長大量的數(shù)學(xué)模型都已經(jīng)被提出了，但哪一種模型對于多種不同類型的腫瘤最適合依然是一個問題。

有些腫瘤一旦生長到一定尺寸就會停止生長，而其它腫瘤則會繼續(xù)生長；這其中部分問題來自于大多數(shù)的腫瘤模型都可以利用一系列的腫瘤尺寸測定來進行刻度的標(biāo)識，這樣我們就可以知道氧氣和營養(yǎng)物的供給在哪一點上和腫瘤在患者機體的生長不相同，但因為大多數(shù)癌癥患者在最開始確診后就使用了諸如手術(shù)等療法，因此類似的腫瘤生長數(shù)據(jù)就很難獲得了。

【8】Nat Commun：華人科學(xué)家借助PDX模型尋找乳腺癌個體化治療新策略

doi：10.1038/ncomms14864

癌癥治療的目的在于摧毀腫瘤，阻止腫瘤生長和擴散。為達到該目標(biāo)，來自貝勒醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員開發(fā)了一種尋找乳腺癌治療策略的新方法。他們首先鑒定一些促進腫瘤生長的蛋白，然后再對實驗藥物進行篩選找到有望中和這些蛋白的潛在藥物分子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Natue Communicaitons上。

文章作者Dr. Matthew Ellis表示：“我們使用了人源化腫瘤異種移植模型和蛋白組-基因組學(xué)的方法來找到更為有效的癌癥治療藥物?！比嗽椿[瘤異種移植模型（PDX）：一種在體的人類腫瘤模型

構(gòu)建一個人源化腫瘤異種移植模型需要將一個人類腫瘤樣本移植到特殊的實驗小鼠體內(nèi)?！拔覀冏屩苯尤∽杂诓∪说哪[瘤樣本在實驗小鼠體內(nèi)生長，可以模擬一些腫瘤細胞生長所需要的天然環(huán)境——比如一顆跳動的心臟、血管以及其他生物學(xué)結(jié)構(gòu)。我們認為這種方法更貼近腫瘤生長環(huán)境，比體外培養(yǎng)的細胞更適合用于研究癌癥藥物?！盓llis這樣說道。

【9】Nat Biotechnol：新型模型或有望幫助開發(fā)根治結(jié)腸癌的新型療法

doi：10.1038/nbt.3836 doi：10.1038/nbt.3837

日前，發(fā)表在國際雜志Nature Biotechnology上的一篇研究報告中，來自MIT的研究人員利用CRISPR基因編輯系統(tǒng)對小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，小鼠機體中或許能夠產(chǎn)生和人類機體腫瘤非常相似的結(jié)腸腫瘤，相關(guān)研究或能幫助科學(xué)家闡明疾病進展的分子機制以及開發(fā)新型的治療方法。

一旦形成后很多實驗性的腫瘤都會擴散到肝臟中，這就好像人類結(jié)腸癌的慣用做法，這些轉(zhuǎn)移是誘發(fā)結(jié)腸癌患者死亡的主要原因。然而這也是結(jié)腸癌研究中缺失的重要一環(huán)，目前并沒有可靠的方法能夠闡明原發(fā)性腫瘤從結(jié)腸部位轉(zhuǎn)移到肝臟中的具體過程。研究者Tyler Jacks說道，基于CRISPR的基因編輯技術(shù)能夠為癌癥研究帶來革命性的改變，包括更加快速且精準的構(gòu)建小鼠模型，當(dāng)然本文研究就是一個很好的例子。

很多年以來，科學(xué)家們一直采用兩種不同的方法來模擬癌癥，其中一種就是在實驗室的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)永生的癌細胞系，這樣研究人員就能夠在二維的細胞系中進行相關(guān)研究，但這種方法存在一定的限制，其并不能夠真正產(chǎn)生腫瘤在體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境；另外一種廣泛使用的技術(shù)就是對小鼠進行工程化操作使其攜帶能夠誘發(fā)癌癥的突變，然而在培育小鼠上研究人員就需要花費很多年，尤其是如果要獲得超過一種癌癥相關(guān)的突變。

【10】JNCI：腫瘤測序和PDX模型為乳腺癌精準治療提供重要信息

DOI：10.1093/jnci/djw306

腫瘤測序在癌癥病人治療選擇方面的應(yīng)用越來越多，但是在新診斷乳腺癌女性中的作用還不是特別清楚。梅奧診所的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊JNCI上報道了一項針對乳腺手術(shù)之前接受化療的女性患者的前瞻性腫瘤測序研究結(jié)果。這項研究的目的在于確定是否能夠根據(jù)腫瘤基因組的改變將病人分為化療敏感性和化療抵抗性群組，并構(gòu)建人源性腫瘤異種移植小鼠模型進行驗證。

“利用腫瘤測序數(shù)據(jù)來進行治療導(dǎo)向是非常有意義的，但是關(guān)于判斷這種方法對于手術(shù)前接受化療的新診斷乳腺癌女性是否有用的數(shù)據(jù)還很有限?！蹦[瘤學(xué)家Matthew Goetz這樣說道，他還是乳腺癌基因組導(dǎo)向治療（BEAUTY）項目的共同主席。

BEAUTY項目的主要發(fā)現(xiàn)表明最常見的基因改變在抵抗化療的腫瘤中并不比化療敏感性的腫瘤更加常見。但是梅奧的研究人員發(fā)現(xiàn)對于三陰性乳腺癌的一種亞型——管腔雄激素受體亞型來說，這種疾病對化療的應(yīng)答情況更差，這種亞型中更可能包含一個獨特的p53突變，而p53是在三陰性乳腺癌中經(jīng)常發(fā)生突變的一個腫瘤抑制因子。