記憶通過神經(jīng)元間突觸的強(qiáng)度變化得到存儲(chǔ)

一直以來，科學(xué)界認(rèn)為記憶的儲(chǔ)存是通過增強(qiáng)神經(jīng)元間的突觸連接實(shí)現(xiàn)的。然而本周，加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)科學(xué)家發(fā)表了一篇顛覆性的論文：他們通過注射RNA，成功將一只海兔的記憶傳給了另一只海兔。如果該試驗(yàn)正確，這意味著記憶的存儲(chǔ)方式將被改寫。然而，論文一經(jīng)披露，便遭到大量同行的質(zhì)疑。這項(xiàng)研究，究竟是諾獎(jiǎng)級(jí)的突破，還是會(huì)成為后人的笑柄？

記憶通過神經(jīng)元間突觸的強(qiáng)度變化得到存儲(chǔ)，這一根深蒂固的觀點(diǎn)已經(jīng)得到無數(shù)證據(jù)的支持。而David Glanzman實(shí)驗(yàn)室的新研究，則提供了截然不同的結(jié)果。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為有朝一日應(yīng)用RNA療法重塑丟失記憶提供了新可能。如果結(jié)果正確，它將撼動(dòng)整個(gè)記憶及學(xué)習(xí)研究領(lǐng)域。研究已于本周在神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)會(huì)的在線期刊eNeuro上發(fā)表。

許多科學(xué)家會(huì)對(duì)該研究持保留意見。海兔是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域強(qiáng)有力的模式生物，但其簡(jiǎn)單的腦部與人類大腦的工作方式有很大不同。因此，該試驗(yàn)需要在腦結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的動(dòng)物上重復(fù)。

Glanzman知道，這項(xiàng)弱化突觸重要性的研究很難被同行廣泛接受?！拔也聲?huì)有許多驚訝和懷疑，”他說，“我不覺得在下一次神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上，大家會(huì)給我辦一場(chǎng)慶祝游行?！本瓦B他自己的同事都存有懷疑?！拔一撕荛L(zhǎng)時(shí)間說服我的實(shí)驗(yàn)室來開展這個(gè)研究，”Glanzman說，“他們認(rèn)為這傻透了?！?/p>

這項(xiàng)引發(fā)巨大爭(zhēng)議的研究，是如何進(jìn)行的？

加州大學(xué)洛杉磯分校的David Glanzman

海兔的記憶轉(zhuǎn)移試驗(yàn)

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，Glanzman對(duì)加州海兔（Aplysia californica）進(jìn)行輕度電擊。被電擊后，海兔在再次受到輕微碰觸時(shí)學(xué)會(huì)了收起虹吸管和鰓，并維持近一分鐘；而未經(jīng)電擊的海兔只會(huì)短暫地收回。

加州海兔

研究者從被電擊過的海兔的神經(jīng)系統(tǒng)中提取RNA，注入未經(jīng)電擊的海兔中。RNA作為細(xì)胞內(nèi)的信使，攜帶著來自同源DNA的蛋白質(zhì)制造指令。但RNA注入后，未經(jīng)電擊的海兔在被輕觸后，收起虹吸管的時(shí)間延長(zhǎng)了。而在對(duì)照組中，海兔被注入未經(jīng)電擊的海兔的RNA，它們收起虹吸管的時(shí)間則沒有那么長(zhǎng)。

“就好像我們移植了記憶?！盙lanzman說。

Glanzman的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示，注入了經(jīng)電擊的海兔的RNA后，培養(yǎng)皿中海兔的感覺神經(jīng)元更易興奮，這往往是被電擊后的表現(xiàn)。而對(duì)照組的海兔則未表現(xiàn)出該現(xiàn)象。

Glanzman認(rèn)為，這些結(jié)果指示記憶可能被儲(chǔ)存在神經(jīng)元的細(xì)胞核中。RNA合成于細(xì)胞核中，并在細(xì)胞核中作用于DNA，開啟或關(guān)閉特定基因。他說他認(rèn)為記憶的存儲(chǔ)過程包含這些由RNA調(diào)節(jié)的表觀遺傳變化。

這一觀點(diǎn)挑戰(zhàn)了被廣泛接受的概念——記憶通過增強(qiáng)神經(jīng)元間的突觸連接得到存儲(chǔ)。Glanzman認(rèn)為，記憶形成過程中的突觸變化來自RNA攜帶的信息。

挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀點(diǎn)

“這個(gè)想法很激進(jìn)，確實(shí)挑戰(zhàn)了當(dāng)前記憶研究領(lǐng)域。”麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)和記憶學(xué)院主任，神經(jīng)科學(xué)家蔡理惠說。蔡理惠在最近合著的一篇探討記憶形成的重要回顧評(píng)論中稱Glanzman的研究“令人印象深刻且有趣”，并稱有一系列研究支持表觀遺傳機(jī)制在記憶形成中起作用，記憶的形成應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜且多方面的過程。但是，對(duì)于Glanzman提出的突觸連接在記憶存儲(chǔ)中并不重要的觀點(diǎn)，她說她完全不認(rèn)同。

都柏林三一學(xué)院的助理教授Tomás Ryan與Glanzman一樣，在神經(jīng)科學(xué)家中是少數(shù)派（有些人稱他們?yōu)榉磁颜撸?，他們質(zhì)疑記憶通過突觸強(qiáng)化存儲(chǔ)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。2015年，Ryan與麻省理工學(xué)院的諾貝爾獎(jiǎng)得主Susumu Tonegawa在Science上發(fā)表論文稱，突觸加強(qiáng)被阻斷后，記憶仍能被喚起。Ryan說他正在驗(yàn)證的觀點(diǎn)是，記憶存儲(chǔ)通過建立新突觸連接將神經(jīng)元總體聯(lián)系起來，而不是已有連接的加強(qiáng)。

Ryan認(rèn)識(shí)Glanzman并信任他的研究。他說他相信該論文中數(shù)據(jù)的真實(shí)性。但他不認(rèn)為海兔或細(xì)胞的行為能證明RNA傳遞了記憶。Ryan表示，他不能理解以分鐘、小時(shí)為單位工作的RNA如何能引起幾乎是即時(shí)的記憶喚起，以及RNA如何連接大腦中眾多部分，如更復(fù)雜記憶中涉及的聽覺和視覺系統(tǒng)。

但是Glanzman確信，RNA扮演的角色使突觸黯然失色。2014年，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，經(jīng)一系列實(shí)驗(yàn)過程后，海兔丟失的電擊記憶可以被恢復(fù)，但是隨記憶消失的突觸連接模式在記憶恢復(fù)時(shí)隨機(jī)組合，說明記憶并非存儲(chǔ)在突觸中。Glanzman團(tuán)隊(duì)及其他研究者還發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期記憶的形成可以通過終止表觀遺傳變化而阻斷，即使突觸的形成或加強(qiáng)并不受干擾。

“突觸可以來來去去，但記憶仍然能存在，”Glanzman認(rèn)為突觸不過是“細(xì)胞核中信息的反映”。

Glanzman已經(jīng)研究記憶超過三十年了。他在Eric Kandel（因通過海兔探索突觸在記憶中的作用共享了2000年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）的實(shí)驗(yàn)室中完成了博士后研究，他說他學(xué)術(shù)生涯中的大部分時(shí)間都相信突觸變化是記憶存儲(chǔ)的關(guān)鍵。但是近年來，一系列他自己及其他實(shí)驗(yàn)室的研究使他開始質(zhì)疑這一信條。

半世紀(jì)前的爭(zhēng)議試驗(yàn)

懷疑Glanzman的研究的部分原因是，它令人想起科學(xué)發(fā)展中的一段令人不安的片段。非傳統(tǒng)心理學(xué)家James V. McConnell在密歇根大學(xué)花了數(shù)年試圖證明，腦外一種被他稱為“記憶RNA”的東西能傳遞記憶。在上世紀(jì)五六十年代，McConnell訓(xùn)練了扁蟲，而后將受訓(xùn)的扁蟲喂給未受訓(xùn)的扁蟲吃。之后，未受訓(xùn)的蟲子看起來繼承了被它們吃掉的同類的行為，因此McConnell認(rèn)為，記憶通過某種形式轉(zhuǎn)移了。他在實(shí)驗(yàn)中還展示了，受訓(xùn)的扁蟲被切斷頭部、重新長(zhǎng)出新頭后，仍能記得它們受過的訓(xùn)練。

扁蟲（flatworm）

雖然個(gè)別其他實(shí)驗(yàn)室重復(fù)了這一結(jié)果，McConnell的研究廣受嘲笑，因?yàn)槠渌麑?shí)驗(yàn)室投入大量的時(shí)間金錢重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，絕大多數(shù)都失敗了。

最近，塔夫茨大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家Michael Levin在更嚴(yán)密控制的條件下重復(fù)了McConnell的無頭扁蟲實(shí)驗(yàn)，他認(rèn)為McConnell有可能是對(duì)的。

Glanzman說，McConnell的學(xué)生Al Jacobson在加州大學(xué)洛杉磯分校任助理教授期間意外實(shí)現(xiàn)了通過RNA注射在扁蟲之間傳遞記憶。該研究1966年發(fā)表于Nature，但或許是因?yàn)樗难芯拷Y(jié)果廣受懷疑，Jacobson沒能得到終身教職。事實(shí)上，不久后，實(shí)驗(yàn)在大鼠身上得到了重復(fù)。

Glanzman在印第安納大學(xué)讀心理學(xué)本科時(shí)了解到McConnell的研究，但他從未認(rèn)真看待那些結(jié)果。現(xiàn)在，雖然他仍不相信McConnell在轉(zhuǎn)移記憶上是完全正確的，但他認(rèn)為McConnell和Jacobson的研究并非無稽之談。

在記憶研究領(lǐng)域挑戰(zhàn)現(xiàn)狀絕非易事。頂著同行的無數(shù)懷疑、阻力、甚至直接嘲笑，紐約州立大學(xué)的Todd Sacktor已經(jīng)花了超過25年追逐一種分子：PKMzeta。他認(rèn)為該分子對(duì)于長(zhǎng)期記憶的形成至關(guān)重要，并可能與Glanzman發(fā)現(xiàn)的RNA機(jī)制有聯(lián)系。

這一領(lǐng)域事關(guān)重大，因?yàn)橛洃泴?duì)于我們的自我意識(shí)如此關(guān)鍵，許多科學(xué)家覺得記憶的工作機(jī)制早就該被揭開了。“這是20世紀(jì)的最后一個(gè)重大生物學(xué)問題，”Sacktor說，“其中一些難點(diǎn)使得神經(jīng)科學(xué)家難以找出答案?！?/p>

難點(diǎn)可能部分來自對(duì)于突觸強(qiáng)化的過度關(guān)注。Ryan提及，已有12000篇討論突觸強(qiáng)化的論文發(fā)表了，卻仍沒有一個(gè)好的解釋說明記憶如何被存儲(chǔ)。他為Glanzman開啟一條新的可探索的道路而喝彩，即使這條道路看似激進(jìn)。

“現(xiàn)實(shí)是，我們對(duì)記憶的了解如此有限，”Ryan說，“我為任何新的可能性感到興奮。”