3D打印技術(shù)概況與3D打印外科植入物的現(xiàn)狀與進(jìn)展

生物醫(yī)用鈦合金材料現(xiàn)已成為全球外科植入與矯形器械產(chǎn)品中所需要的主要原材料。而3D 打印技術(shù)可根據(jù)不同患者的病情需求，個(gè)性化地定制生物醫(yī)用材料，并對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確控制。因此，將這種新興技術(shù)與生物醫(yī)用材料結(jié)合是未來(lái)生物組織學(xué)工程的一大研究趨勢(shì)。近年來(lái)，相繼有不同的醫(yī)用材料采用3D 打印技術(shù)制備成型用于動(dòng)物組織修復(fù)等實(shí)驗(yàn)中。本文主要就3D 打印的鈦合金生物材料的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展等作簡(jiǎn)要評(píng)述。

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引言

生物醫(yī)用金屬材料是一類生物惰性材料，廣泛應(yīng)用在骨科領(lǐng)域外科植入物和矯形器械上。而目前常用的醫(yī)用金屬材料主要包括鈷基合金、不銹鋼和鈦基合金三大類，另外還有記憶合金、貴金屬及純金屬鉭、鈮和鋯等[1]。其中，鈦基合金因其質(zhì)量輕、強(qiáng)度高、在生理環(huán)境中耐腐蝕性好、抗疲勞強(qiáng)度優(yōu)良與低彈性模量等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)上被廣泛用于承重植入物[2]。由于臨床上常遇到植入物與患區(qū)匹配不佳的情況，影響了手術(shù)效果及植入物壽命。而根據(jù)患者的病情來(lái)定制具備特定結(jié)構(gòu)并滿足生物安全性要求的個(gè)體化外科植入物已成為醫(yī)用材料的一個(gè)研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的金屬植入物大多采用模具、車銑等傳統(tǒng)機(jī)械加工方式進(jìn)行定型、切削原材料，成本消耗大、冶煉加工流程長(zhǎng)且難度高、工藝復(fù)雜，滿足不了個(gè)體化治療的目的。隨著材料學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助工程學(xué)的高速發(fā)展，3D 打印技術(shù)為個(gè)性化治療手段的實(shí)現(xiàn)提供了新的思路。

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3D打印技術(shù)概況

3D 打印技術(shù)，即快速成型技術(shù)的一種，是以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過(guò)軟件分層離散和數(shù)控成型系統(tǒng)，利用熱熔噴嘴、激光束等方式將粉末狀金屬或塑料等可粘合的材料進(jìn)行逐層堆積，最終疊加成型來(lái)構(gòu)造物體[3]?！胺謱又圃臁⒅饘盈B加”是其核心原理[4]。目前現(xiàn)有的3D 打印技術(shù)主要有：電子束熔化成型（EBM）、選擇性激光燒結(jié)（SLS）、直接金屬激光燒結(jié)（DMLS）、熔融層積成型（FDM）、激光熔敷技術(shù)（LENS）、立體平板印刷技術(shù)（SLA）、三維噴?。?DP）、DLP 激光成型技術(shù)、UV 紫外線成型技術(shù)、LOM 分層實(shí)體制造技術(shù)等[5]。常用于3D 打印的材料主要有：金屬、陶瓷、高分子材料等。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，3D 打印技術(shù)逐漸在工業(yè)設(shè)計(jì)、汽車、航天、建筑、醫(yī)療、教育等領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。這種數(shù)字化制造模式突破了傳統(tǒng)工藝的局限性，縮短了產(chǎn)品設(shè)計(jì)與制作的時(shí)程，簡(jiǎn)化了制造的復(fù)雜度，能夠完全滿足個(gè)性化定制服務(wù)的要求與目的。

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3D 打印鈦合金的工藝

與傳統(tǒng)工藝相比，采用3D 打印技術(shù)制造個(gè)性化外科植入物的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在：3D 打印自由成型的特點(diǎn)可以快速、精確地定制內(nèi)植入物，可以克服傳統(tǒng)通用內(nèi)植入物的形狀與人體不相容以及其力學(xué)性能不達(dá)標(biāo)的難題[6] ；在有復(fù)雜結(jié)構(gòu)及難加工的產(chǎn)品制造時(shí)，個(gè)性化定制微觀結(jié)構(gòu)尤其是多孔貫通結(jié)構(gòu)，不僅可以滿足特定的理化性能，還可增強(qiáng)生物組織相容性。這一系列的優(yōu)勢(shì)可以有效克服植入物普遍存在的應(yīng)力屏蔽和生物活性低的難題。目前3D 打印鈦合金常用并應(yīng)用最廣的是SLM 技術(shù)和EBM 技術(shù)。

選擇性激光熔化成型（Selective LaserMelting，SLM）[7] 是采用激光作為熱源選擇性地照射預(yù)先鋪好的粉末材料來(lái)實(shí)現(xiàn)快速熔化成型。其工作原理主要是在惰性氣體保護(hù)的環(huán)境下，儀器設(shè)備按照系統(tǒng)設(shè)計(jì)模式所生成的填充掃描路徑來(lái)控制激光束進(jìn)行選區(qū)熔融各層粉末。接著平臺(tái)下移，再次鋪粉燒結(jié)，循環(huán)往復(fù)，至整體成型。惰性氣體的保護(hù)避免了金屬在高溫下與其他氣體發(fā)生反應(yīng)。SLM 技術(shù)成型材料十分廣泛、用料節(jié)省并可回收、不需設(shè)計(jì)制備復(fù)雜的支撐系統(tǒng)，這一系列優(yōu)點(diǎn)使得SLM 技術(shù)的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。但SLM 也存在有一些缺陷：因?yàn)榧す馄鞴β屎蛼呙枵耒R偏轉(zhuǎn)角度有限，由SLM 制備的零件尺寸范圍會(huì)存在限制；高功率的激光器與高質(zhì)量的光學(xué)設(shè)備機(jī)器制造成本高，這在一定程度上增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；由于SLM 技術(shù)中使用了粉末材料，成型件表面質(zhì)量可能會(huì)存在問(wèn)題，這就需要產(chǎn)品進(jìn)行二次加工才能用于后續(xù)工作；在加工過(guò)程中還可能會(huì)出現(xiàn)球化和翹曲的缺陷，這就需要進(jìn)一步嚴(yán)格優(yōu)化加工程序[8]。

電子束熔融成型（Electron beam melting，EBM）是在真空環(huán)境中采用電子束作為熱源來(lái)逐層融化金屬粉末以增材制造的工藝方法。其工作原理是：預(yù)先鋪粉，高能電子束偏轉(zhuǎn)后聚焦產(chǎn)生高能量在局部微小區(qū)域內(nèi)使掃描到的粉末層產(chǎn)生高溫乃至熔融，經(jīng)過(guò)電子束連續(xù)掃描產(chǎn)生能量使得熔池之間相互融合并凝固，連接成線狀和面狀金屬層。當(dāng)前層加工結(jié)束后，重復(fù)鋪粉操作至成型。在生產(chǎn)過(guò)程中，EBM 采用真空熔煉環(huán)境既保證了材料的高強(qiáng)度，又可避免合金的氧化。與SLM 相比，EBM 主要的優(yōu)勢(shì)在于[9~10] ：高效產(chǎn)生的電子束功率消耗電力少、產(chǎn)出速度高，使整機(jī)實(shí)際總功率高；電子束的偏轉(zhuǎn)不用移動(dòng)設(shè)備部件，進(jìn)一步提高了掃描速度；良好的熱環(huán)境下使得3D 打印制件的形狀穩(wěn)定性得以保證，并保證其靜態(tài)力學(xué)性能，滿足生物學(xué)要求，且金屬粉末還可以循環(huán)利用。

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3D 打印外科植入物的現(xiàn)狀與進(jìn)展

采用3D 打印的外科植入物與矯形器械在骨科領(lǐng)域中有很好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)在也有越來(lái)越多的3D 打印植入材料如助聽器、假肢、骨科手術(shù)個(gè)性化導(dǎo)板、人工關(guān)節(jié)、人工外耳、個(gè)性化種植牙等應(yīng)用于臨床個(gè)體化治療。

據(jù)報(bào)道，2014 年北京大學(xué)的研究人員成功為一名12 歲男孩植入了個(gè)性化設(shè)計(jì)有微孔洞的3D打印人工脊椎，這在世界是第一例。同年醫(yī)生和科學(xué)家為英國(guó)蘇格蘭一名5 歲女童裝上3D 打印的專用手掌假肢。解放軍第四一一醫(yī)院口腔?？?a target="_blank">中心[11] 采用EBM 技術(shù)成功地為一名下頜骨半側(cè)切除患者定制并植入了解剖形態(tài)高度個(gè)體化仿真的下頜骨鈦合金植入物，手術(shù)中患者病變下頜骨的切除與個(gè)體化功能修復(fù)一次完成，缺損下頜骨得到個(gè)體化修復(fù)重建，術(shù)后效果滿意。Lethaus B等研究人員[12] 給下頜骨切除的20 位患者采用3D打印技術(shù)重新構(gòu)建骨與微血管皮瓣，縮短了手術(shù)時(shí)間并提高手術(shù)質(zhì)量，術(shù)后效果良好。近幾年來(lái)類似這樣的新聞與研究層出不窮，這充分體現(xiàn)了3D 打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中良好的應(yīng)用前景。

在骨科產(chǎn)品方面，3D 打印的外科植入材料也逐步邁向了商品化和市場(chǎng)化。2007 年由意大利Adler Ortho 和Lima-Lto 公司開發(fā)出的硬組織支架的生物3D 打印髖臼杯通過(guò)了CE 認(rèn)證。2010 年美國(guó)FDA 認(rèn)證通過(guò)了Exactech 公司的同類產(chǎn)品。2009 年美國(guó)AMT 公司采用3D 打印生產(chǎn)的全鈦?zhàn)刁w融合器也通過(guò)了歐盟CE 認(rèn)證。2013 年，美國(guó)首個(gè)生物打印的顱骨植入物產(chǎn)品獲得FDA 批準(zhǔn)，這也是全球首個(gè)個(gè)性化的3D 打印PEEK 頭骨植入物。在此基礎(chǔ)上，2014 年美國(guó)Oxford 公司獲得FDA 批準(zhǔn)3D 打印頜面骨產(chǎn)品（510K 模式）[13]。另外據(jù)報(bào)道，2015 年9 月由北醫(yī)三院和北京愛(ài)康宜城醫(yī)療器材股份有限公司共同合作研制的3D 打印人體植入物——人工髖關(guān)節(jié)已經(jīng)獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的注冊(cè)批準(zhǔn)，3D打印髖關(guān)節(jié)進(jìn)入“量產(chǎn)階段”意味著我國(guó)3D 打印植入物也邁入產(chǎn)品化的階段。

3D 打印技術(shù)在醫(yī)療科技創(chuàng)新中顯示了越來(lái)越重要的作用，在各種個(gè)性化定制植入性假體、假肢、種植牙等方面的研究與應(yīng)用也越來(lái)越廣。那么，這種新型工藝制備的植入物的生物安全性評(píng)價(jià)研究也就越來(lái)越需要得到重視。

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3D 打印鈦合金生物安全性研究

生物醫(yī)用材料的安全性主要體現(xiàn)在組織與材料之間的相互作用。生物醫(yī)用金屬材料要想達(dá)到植入器械的標(biāo)準(zhǔn)，必須要求植入人體以后所引起的反應(yīng)處于一個(gè)可被接受的水平，，同時(shí)還不能引發(fā)材料的結(jié)構(gòu)和性能發(fā)生質(zhì)變。而人體和植入物之間的相互作用又主要體現(xiàn)在其生物相容性和生物功能性。所以在植入人體后植入物不應(yīng)引起人體細(xì)胞、血液和器官發(fā)生過(guò)敏、炎癥及化學(xué)等不利反應(yīng)，或是出現(xiàn)人體異物排斥反應(yīng)。同時(shí)，還要求需要長(zhǎng)期植入的植入物須具有良好的靜態(tài)力學(xué)性能，即足夠的強(qiáng)度、適宜的彈性模量、高度穩(wěn)定性、良好的耐腐蝕性與持久耐用性等[14]?，F(xiàn)在鈦合金外科植入物在臨床上應(yīng)用非常廣泛，生物相容性研究也相當(dāng)成熟。所以關(guān)于3D 打印的鈦合金制件的安全性主要集中在其生物力學(xué)功能上的安全性。

關(guān)于3D 打印的金屬植入物在力學(xué)性能、耐腐蝕性及生物相容性等方面是否和傳統(tǒng)工藝的通用植入產(chǎn)品相當(dāng)，合金植入物的部分靜態(tài)力學(xué)性能是否可以滿足臨床應(yīng)用和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，這些研究還在進(jìn)行當(dāng)中[15]?，F(xiàn)在已有研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印的鈦合金植入物的部分靜態(tài)力學(xué)性能是可以滿足臨床需求的。鎖紅波[16] 采用EBM 技術(shù)制備Ti6Al4V 試樣進(jìn)行直接拉伸和熱等靜壓后拉伸與硬度實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其強(qiáng)度均超過(guò)鍛件標(biāo)準(zhǔn)。研究人員用SLM 技術(shù)制備的Co-Cr-Mo 合金的耐腐蝕性和傳統(tǒng)工藝制備的合金相近[17]，在模擬唾液環(huán)境中的離子溶出量3D 打印的比傳統(tǒng)工藝合金要少[18]。EOS 公司將DMLS 技術(shù)制備的Ti6Al4V產(chǎn)品通過(guò)合理后處理，發(fā)現(xiàn)其具有絲毫不弱于傳統(tǒng)鍛材的靜態(tài)力學(xué)性能和抗疲勞性能。研究人員[19,20] 將EBM 制備的多孔鈦合金椎間融合器植入山羊體內(nèi)，在 羊頸椎融合模型中取得了很好地效果，骨- 材料結(jié)合界面比PEEK 融合器更佳。

臨床上，鈦合金的彈性模量以及其他力學(xué)性能與人體骨的性質(zhì)不相匹配，這會(huì)導(dǎo)致植入體周圍骨組織出現(xiàn)“應(yīng)力屏蔽”現(xiàn)象而引起骨質(zhì)疏松，從而會(huì)出現(xiàn)骨吸收、植入體松動(dòng)與脫落而失效的問(wèn)題。為了降低鈦合金植入物的這一問(wèn)題，多孔結(jié)構(gòu)植入物進(jìn)入研究者視線?，F(xiàn)在已有研究表明，3D 打印可以通過(guò)高精度調(diào)整植入物微觀結(jié)構(gòu)來(lái)相應(yīng)改變其彈性模量、力學(xué)性能，來(lái)實(shí)現(xiàn)與人體骨組織相匹配，在保證生理負(fù)荷適宜的基礎(chǔ)上進(jìn)一步地提高生物力學(xué)功能[21]。Li X[22] 人采用EBM成型技術(shù)制造可控結(jié)構(gòu)的Ti6Al4V 植入體，掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)內(nèi)部空隙結(jié)構(gòu)與理論設(shè)計(jì)一致，達(dá)到了EBM 對(duì)3D 打印制品結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)控制。通過(guò)力學(xué)性能測(cè)試顯示，在60.1% 孔隙率下，相應(yīng)抗壓強(qiáng)度是163MPa，彈性模量是14MPa，和人骨相近。進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)有良好的細(xì)胞相容性。Parthasarathy J[23,24] 采用EBM 技術(shù)通過(guò)設(shè)計(jì)參數(shù)優(yōu)化制備多孔支架，并評(píng)定其力學(xué)性能，發(fā)現(xiàn)所設(shè)計(jì)的多孔材料的生物力學(xué)在模擬植入的相容性和植入匹配上具備高度的優(yōu)越性。TaniguchiN[25] 將采用SLM 制備的300μm、600μm、900μm3 種孔隙率的多孔鈦植入兔子脛骨，研究孔隙率對(duì)骨長(zhǎng)入的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)600μm 多孔結(jié)構(gòu)下骨組織長(zhǎng)入更好，生物相容性更佳。

從骨的生長(zhǎng)角度來(lái)講，一種具有可調(diào)節(jié)孔隙率和孔徑的支架會(huì)更有利于人體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成分的傳遞和傳輸，還可以促進(jìn)骨長(zhǎng)入能力，增加植入物與骨床的結(jié)合，并延長(zhǎng)假體的使用壽命，從而得到比實(shí)體結(jié)構(gòu)鈦合金更好的醫(yī)療效果[26]。近年來(lái)，多孔鈦合金逐步被認(rèn)為是最理想的臨床新型硬組織修復(fù)與替換材料，3D 打印的具有各種微觀結(jié)構(gòu)或貫通結(jié)構(gòu)的鈦合金植入物的應(yīng)用也開辟了新局面。

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當(dāng)前存在的問(wèn)題與展望

目前，3D 打印在外科植入和矯形器械產(chǎn)品的制備方面獲得了很大的研究進(jìn)展與成就。然而，這項(xiàng)技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域還處于剛起步開發(fā)階段，要實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)在臨床上的大規(guī)模廣泛應(yīng)用還存在有許多挑戰(zhàn)。首先，材料、信息和控制技術(shù)的條件限制是3D 打印發(fā)展的一大難點(diǎn)。3D 打印要求金屬粉末原料純度高、球形度好、粒徑小且分布窄、氧含量低、有良好的可塑性和流動(dòng)性等優(yōu)點(diǎn)[3]，而現(xiàn)在適合制作骨組織支架的一些金屬和陶瓷材料不能處理成適合3D 打印的理想顆粒大小，并且其溫度控制、顆粒的熔合及黏結(jié)途徑等均有待突破[27]。目前最常用的是鈦合金粉末，其他材料還有很大局限性。3D 打印所需要的CAD/CAPP/RP 配套軟件的一體化還需要進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化。其次，3D 打印的精度、速度和效率還有待提高。打印效率遠(yuǎn)不適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)，由于粉末原材料、制備工藝水平以及設(shè)備自身?xiàng)l件等因素的局限，使得目前3D 打印還很難實(shí)現(xiàn)高精度一次成型，還需要后期處理進(jìn)行優(yōu)化。所以，如何在保證3D 打印制品高精度質(zhì)量的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)快速制造也很重要。再者，研究的成本高、耗費(fèi)大。3D 打印的設(shè)備貴重，現(xiàn)階段打印材料來(lái)源單一且昂貴、引進(jìn)先進(jìn)工藝?yán)щy、日常維護(hù)費(fèi)用高，以及現(xiàn)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)機(jī)制難以適應(yīng)產(chǎn)業(yè)未來(lái)發(fā)展，這都限制了3D 打印產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與推廣。

面對(duì)大勢(shì)，可順不可逆；面對(duì)機(jī)遇，可用不可廢。雖然現(xiàn)在3D 打印的工藝技術(shù)還處于發(fā)展階段，但作為一項(xiàng)具有開創(chuàng)性意義的新興技術(shù)，3D 打印已滲入到臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用的各個(gè)領(lǐng)域，其發(fā)展前景是毋庸置疑的。在我國(guó)3D 打印的“髖關(guān)節(jié)”的首例注冊(cè)批準(zhǔn)更是體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)該技術(shù)的強(qiáng)烈重視。我國(guó)“十三五”期間，在生物醫(yī)用材料與組織修復(fù)替代、增材制造與激光制造等重要專項(xiàng)中都包含了3D 打印醫(yī)用產(chǎn)品研發(fā)的課題，這也意味著未來(lái)中國(guó)的3D 打印醫(yī)用產(chǎn)品將會(huì)有更多的發(fā)展和應(yīng)用?，F(xiàn)階段對(duì)3D 打印領(lǐng)域的投入應(yīng)該將著重點(diǎn)放在加強(qiáng)創(chuàng)新研發(fā)、技術(shù)引進(jìn)和儲(chǔ)備上[28]。相信在不久的將來(lái)，隨著材料技術(shù)、信息技術(shù)、控制技術(shù)的不斷優(yōu)化與提升，3D 打印技術(shù)會(huì)日益完善與成熟，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域給更多的患者帶來(lái)福音。