對(duì)3D打印技術(shù)的原理及其在骨科的應(yīng)用發(fā)展進(jìn)行概述

3D打印是20世紀(jì)80年代出現(xiàn)的重要技術(shù)，近30年來(lái)發(fā)展迅速。3D打印技術(shù)有異于傳統(tǒng)的削材及鑄造技術(shù)：不僅使產(chǎn)品的物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，還能根據(jù)個(gè)性化需求定制，實(shí)現(xiàn)材料與病變部位的完全匹配，同時(shí)可攜帶細(xì)胞及生物活性微球進(jìn)行骨缺損部位的原位打印。這些特點(diǎn)決定了該技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

本文旨在對(duì)3D打印技術(shù)的原理及其在骨科的應(yīng)用進(jìn)行概述，并對(duì)其在未來(lái)的發(fā)展提出展望。目的是加深臨床醫(yī)生對(duì)3D打印技術(shù)的理解，同時(shí)也有利于其臨床轉(zhuǎn)化，為患者提供更加優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。

一、什么是3D打印技術(shù)

3D打印技術(shù)又稱(chēng)為"快速原型技術(shù)（rapid prototyping）"或"增材制造技術(shù)（additive manufacturing）"。

增材制造技術(shù)是一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，應(yīng)用粉末狀金屬或塑料等可黏合材料，通過(guò)"分層制造、逐層疊加"的方式來(lái)構(gòu)造物體的技術(shù)，它包括SLA、SLS、3DP、FDM等。

為了方便理解和推廣，媒體將增材制造技術(shù)又稱(chēng)為3D打印技術(shù)。增材制造技術(shù)最早主要用于設(shè)計(jì)原型的制造，因此又稱(chēng)為快速原型技術(shù)。

30多年來(lái)，3D打印一般被用來(lái)通過(guò)數(shù)據(jù)軟件制造物理模型。而近10年來(lái)，隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，3D打印機(jī)的成本大大降低，其應(yīng)用范圍也得以拓展，現(xiàn)已應(yīng)用到教學(xué)、醫(yī)療和科研等領(lǐng)域。

醫(yī)學(xué)3D打印主要包括以下四個(gè)過(guò)程：

①打印物圖像信息的搜集及數(shù)據(jù)化；

②圖像數(shù)據(jù)信息的處理和轉(zhuǎn)換；

③利用數(shù)據(jù)信息進(jìn)行3D打??；

④打印物的后期處理和性能評(píng)估。

（一）打印物圖像信息的搜集及數(shù)據(jù)化

通過(guò)X線、CT和MRI對(duì)所要打印的部位進(jìn)行攝影，并將所得到的圖像信息數(shù)據(jù)化，然后以醫(yī)學(xué)影像軟件常用的"DICOM"格式導(dǎo)出。

由于醫(yī)學(xué)影像的分辨率遠(yuǎn)大于3D打印機(jī)的分辨率，使得通過(guò)醫(yī)學(xué)影像學(xué)所獲得的數(shù)據(jù)信息足夠滿足3D打印機(jī)的精度要求[2]。

（二）圖像數(shù)據(jù)信息的處理和轉(zhuǎn)換

打印物的圖像數(shù)據(jù)信息還需要根據(jù)最終的打印需要進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)加工處理。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的數(shù)據(jù)加工軟件有Mimics軟件（Materialise，比利時(shí)）、UG Imagewa軟件（EDS，美國(guó)）和Geomagic Studio軟件（Geomagic，美國(guó)）。

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（三）利用數(shù)據(jù)信息進(jìn)行3D打印

3D打印機(jī)可根據(jù)"STL"格式的數(shù)據(jù)化信息重建出打印物。一般FDM技術(shù)3D打印機(jī)打印精確度可達(dá)0.2 mm，而SLA技術(shù)可精確到0.025 mm，打印精度更高，目前已經(jīng)能夠量產(chǎn)。

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（四）打印物的后期處理和性能評(píng)估

有時(shí)候需要對(duì)打印物進(jìn)行去支撐、表面光滑、金屬部件的淬火及回火等后期處理，必要時(shí)可進(jìn)行部分機(jī)械加工，以彌補(bǔ)打印過(guò)程的局限性。同時(shí)對(duì)處理后的打印物根據(jù)其用途的不同進(jìn)行相應(yīng)的性能評(píng)估，如金屬相分析、材料表面檢測(cè)、運(yùn)動(dòng)學(xué)分析和有限元分析等。

二、3D打印在骨科的應(yīng)用

（一）常用于骨科3D打印的技術(shù)及材料

3D打印技術(shù)無(wú)需工業(yè)模具，產(chǎn)生廢料極少，單個(gè)制作與批量制作成本相比差距不大，因此在非批量制作中具有明顯的成本和效率優(yōu)勢(shì)，極大地簡(jiǎn)化了從設(shè)計(jì)到產(chǎn)品實(shí)物的過(guò)程。目前最常見(jiàn)且與骨科直接相關(guān)的成型方法包括：

圖1 常見(jiàn)骨科3d打印成型方法

目前供3D打印機(jī)使用的材料逐漸增多，包括膠原、殼聚糖等天然醫(yī)用材料，聚乳酸、聚乙醇酸、聚醚醚酮等人工合成高分子材料，羥基磷灰石等生物活性陶瓷材料，鈦合金等醫(yī)用金屬材料等。打印材料的選用與其用途密切相關(guān)。

圖2 3D打印使用原材料

（二）3D打印在骨科的應(yīng)用

1．術(shù)前規(guī)劃

對(duì)于骨折患者，尤其是復(fù)雜骨折患者，術(shù)前有實(shí)體解剖模型用于分析或模擬手術(shù)操作較單純依靠二維平面的MRI或CT掃描更具指導(dǎo)意義（圖2）。

術(shù)前應(yīng)用3D打印技術(shù)可使醫(yī)生對(duì)患者的病情有更加直觀的認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)經(jīng)驗(yàn)不夠豐富的年輕醫(yī)生，更有利于疾病的診治。

臨床結(jié)果表明使用3D模型組較非3D模型組手術(shù)時(shí)間更短、術(shù)中出血量及術(shù)后引流量更少，有利于骨折的精確復(fù)位，提高手術(shù)精度、縮短手術(shù)時(shí)間，達(dá)到更好的手術(shù)效果。

圖3骨盆（上）與肩部（下）惡性骨腫瘤利用3D打印技術(shù)進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃。打印腫瘤模型，呈現(xiàn)腫瘤切除邊界

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【醫(yī)學(xué)應(yīng)用】2016年1月，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院神經(jīng)外科主任王貴懷教授于神經(jīng)外科上演了一幕“刀尖上的華爾茲”，他利用3D打印技術(shù)，“克隆”患者病變部位腰椎模型，精準(zhǔn)地呈現(xiàn)了患者腫瘤與椎體、血管及輸尿管的分布和形態(tài)，精準(zhǔn)實(shí)施腫瘤切除手術(shù)。

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2．制作手術(shù)導(dǎo)航模板

手術(shù)導(dǎo)板全稱(chēng)為"手術(shù)導(dǎo)航實(shí)物模板"，主要作用是幫助骨折精準(zhǔn)復(fù)位、輔助螺釘?shù)戎踩胛锘蚱餍颠_(dá)到預(yù)定的位置，在提高手術(shù)操作便利性的同時(shí)，可降低置釘穿孔率及方向錯(cuò)誤率，使手術(shù)操作的準(zhǔn)確性明顯提高。

采用3D打印手術(shù)導(dǎo)板輔助治療組椎弓根螺釘置入準(zhǔn)確率高、術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)降低、手術(shù)安全性高、臨床療效滿意，是一種有效可行和值得推廣的技術(shù)。

手術(shù)導(dǎo)板的應(yīng)用使醫(yī)療處置更加趨向于精準(zhǔn)化，符合當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在減輕患者損傷的同時(shí)可提高手術(shù)療效。

【醫(yī)學(xué)應(yīng)用】2015年4月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院成功實(shí)施了一例復(fù)雜的脛骨矯形手術(shù)。術(shù)前利用精細(xì)的3D打印模型進(jìn)行了演練和方案制定。

圖4 利用精細(xì)的3D打印模型進(jìn)行了演練和方案制定

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3．定制個(gè)性化假體與內(nèi)植物

在骨關(guān)節(jié)損傷的修復(fù)中經(jīng)常需要使用到假體和內(nèi)植物。傳統(tǒng)的假體和內(nèi)植物的規(guī)格固定，需要在術(shù)中用手術(shù)刀和電鉆去修整移植物，使之具有我們想要的形狀和尺寸，而3D打印卻可以為患者"量身定做"個(gè)性化的材料。

就支架的生物固定模式來(lái)說(shuō)，支架與周?chē)M織的固定方式分為骨長(zhǎng)上與骨長(zhǎng)入兩種。

骨長(zhǎng)上固定模式為骨質(zhì)對(duì)植入物表面進(jìn)行包繞式生長(zhǎng)固定，臨床常見(jiàn)的植入物表面有粗糙表面、燒結(jié)表面、等離子噴涂表面等；骨長(zhǎng)入固定模式為骨組織長(zhǎng)入內(nèi)植物內(nèi)部，與內(nèi)植物形成牢固的整體。

這兩種固定方式均會(huì)顯著影響假體和內(nèi)植物在患者體內(nèi)的穩(wěn)定性與最終壽命。

促進(jìn)骨長(zhǎng)入的形成可最大限度地延長(zhǎng)假體壽命，而3D打印技術(shù)在制作有利于骨長(zhǎng)入的多孔植入物材料方面較傳統(tǒng)方法存在優(yōu)勢(shì)。

常見(jiàn)的很多植入物均采用磷酸三鈣材料，在多孔的磷酸三鈣支架中混入氧化鎂或氧化鍶將更加有利于骨骼的生長(zhǎng)。也有研究證明，多孔鈦合金植入物具有很好的骨長(zhǎng)入能力，能促進(jìn)假體-骨界面的骨性愈合，從而延長(zhǎng)假體使用壽命。

圖3通過(guò)3D打印技術(shù)制作個(gè)性化髖關(guān)節(jié)假體

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【醫(yī)學(xué)應(yīng)用】2015年2月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院成功利用3D打印的鈦金屬網(wǎng)格結(jié)構(gòu)實(shí)施了一例頜骨重建手術(shù)。

圖4 利用3D打印的鈦金屬網(wǎng)格結(jié)構(gòu)進(jìn)行頜骨重建

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4．定制外固定支具

對(duì)骨科外固定支具材料的研究一直是創(chuàng)傷救治中最基本和最活躍的領(lǐng)域。

從最初的小夾板到石膏繃帶、熱塑夾板、可卸式泡沫夾板、高分子夾板，這些器械的發(fā)明與應(yīng)用給創(chuàng)傷骨科患者的治療帶來(lái)了更加有效的方法。

外固定材料直接與患者肢體接觸，因此理想的外固定支具應(yīng)具備以下特征：①穩(wěn)定但不能過(guò)于堅(jiān)硬，防止造成軟組織損傷而影響后期功能恢復(fù)；②盡量與患者軟組織外形吻合；③佩戴時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)盡可能輕便，可清洗。

3D打印技術(shù)恰恰能彌補(bǔ)現(xiàn)有外固定材料制作和使用中的一些缺陷。

【醫(yī)學(xué)應(yīng)用】

1.整形外科領(lǐng)域：燒傷治療，面部重建，隆鼻及隆頦假體的個(gè)性化定制、顱骨缺損的個(gè)性化修復(fù)、下頜骨重建術(shù)及截骨手術(shù)等。

2.口腔科：個(gè)性化定制化的牙齒隱形矯正器，牙齒接種

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3.康復(fù)輔助設(shè)備：助聽(tīng)器，個(gè)性化矯形外骨骼。

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4．新型手術(shù)器械的研發(fā)

為了更好地滿足個(gè)性化醫(yī)療的需求，適應(yīng)個(gè)性化材料的使用，必然需要與之相配套的個(gè)性化的手術(shù)器械，而3D打印使之成為可能。George等應(yīng)用SLS技術(shù)打印手術(shù)器械，包括止血鉗、持針器、手術(shù)刀柄、拉鉤、鑷子等，通過(guò)在人尸體上模擬手術(shù)和腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)并評(píng)估術(shù)后人體工程學(xué)功能發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的手術(shù)器械相比，3D打印手術(shù)器械在不增加成本的前提下能夠大大減少個(gè)性化手術(shù)器械的生產(chǎn)時(shí)間。

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5．組織工程支架

組織工程學(xué)的目的是在體內(nèi)或體外生成可替代性的組織或器官，以修復(fù)受損害的組織、器官的功能。

種子細(xì)胞、生物活性因子及支架材料是經(jīng)典組織工程構(gòu)建需要的三大要素。

理想的支架應(yīng)具有以下特征：①良好的生物相容性；②適中的生物降解性；③具有誘導(dǎo)或引導(dǎo)組織再生的能力；④具有一定的生物力學(xué)強(qiáng)度與可塑性；⑤無(wú)毒性與無(wú)免疫原性；⑥具有合適的孔徑；⑦可提供細(xì)胞生長(zhǎng)分化所需的細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等。

3D打印技術(shù)相比于傳統(tǒng)技術(shù)而言能夠更好地實(shí)現(xiàn)上述特點(diǎn)。

朱祥等以絲素蛋白和膠原蛋白為原料制作人工仿生脊髓導(dǎo)管，將其置入SD大鼠背部皮下，4周后完全降解。神經(jīng)干細(xì)胞可在人工仿生脊髓導(dǎo)管孔隙中生長(zhǎng)，呈球形或梭形；在導(dǎo)管表面密集生長(zhǎng)，有些細(xì)胞伸出偽足附著在導(dǎo)管表面。

Ding等利用3D生物打印技術(shù)打印骨軟骨雙相支架，再生骨和軟骨組織生物力學(xué)性能與正常狀態(tài)接近，且骨-軟骨界面良好。

李祥等發(fā)現(xiàn)多孔鈦/殼聚糖/羥基磷灰石（Ti/Ch/HA）復(fù)合結(jié)構(gòu)支架能與人體骨組織力學(xué)性能相匹配，較單純多孔鈦更適合成骨細(xì)胞的黏附生長(zhǎng)，是一種理想的承重部位骨缺損修復(fù)替代物。

Lee等以聚乙酸及殼聚糖為原材料，通過(guò)3D打印技術(shù)構(gòu)建個(gè)體化下頜骨髁突支架，并在材料表面進(jìn)行磷灰石涂層。該支架不僅能支撐細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)也能夠促進(jìn)骨長(zhǎng)入和骨傳導(dǎo)。

Melke等發(fā)現(xiàn)絲蛋白支架在體內(nèi)有促成骨潛能。上述研究都是在小動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的，而在人體內(nèi)是否有同樣的作用還有待進(jìn)一步研究。

6．藥物研發(fā)、釋放和劑型

3D打印技術(shù)已經(jīng)用于藥物的研發(fā)和制備，且將對(duì)該領(lǐng)域產(chǎn)生巨大的影響。

3D打印的優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)微液滴大小和劑量的精確控制，高可重復(fù)性，能夠用復(fù)雜的藥物釋放模型來(lái)制作藥物劑型。復(fù)雜的生產(chǎn)工序也能利用3D打印進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化從而使其更加簡(jiǎn)單可行。

3D打印技術(shù)已經(jīng)被用于打印許多新穎的劑型，如微囊劑、人工透明質(zhì)酸細(xì)胞外基質(zhì)、抗生素打印微圖、介孔生物玻璃支架、納米混懸劑、多層藥物釋放裝置等。3D打印的藥物墨水配方包括多種活性成分，有甾體抗炎藥物、對(duì)乙酰氨基酚、茶堿、咖啡因、萬(wàn)古霉素、氧氟沙星、四環(huán)素、強(qiáng)的松、紫杉醇、葉酸等。

李成等通過(guò)向兔關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸-軟骨源性形態(tài)發(fā)生蛋白-1微球可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)，抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。Ko等證明了萊菔硫烷-聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球是可以用于治療骨關(guān)節(jié)炎的一種有效的可注射遞送系統(tǒng)。

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三、思考與展望

盡管有個(gè)性化及打印材料多樣化的優(yōu)勢(shì)，3D打印的發(fā)展還存在一些不能回避的問(wèn)題。

①打印材料的研發(fā)是3D打印技術(shù)發(fā)展的難點(diǎn)也是核心。目前骨科器械常用的金屬材料為鈦合金粉末，由于受到材料的粒度分布、松裝密度（規(guī)定條件下粉末自由填充單位容積的質(zhì)量）、氧含量、流動(dòng)性等性能的影響，其他的金屬材料和高分子材料的打印技術(shù)仍然處在試驗(yàn)階段。對(duì)于具有活性的打印材料如何維持細(xì)胞活性及其功能的研究還處于瓶頸階段。

②在組織工程支架應(yīng)用方面，3D打印出骨組織工程支架的最適降解速度、力學(xué)性能、孔隙率及孔徑尚無(wú)定論。同時(shí)支架上載藥物微球后，支架的降解性、成骨性及藥物釋放性能的完全匹配還處于初步實(shí)驗(yàn)階段。當(dāng)前3D打印機(jī)分辨率是微米水平，而骨骼的超微結(jié)構(gòu)是納米水平，故還需要提高3D打印機(jī)的分辨率來(lái)提高支架功能。

③在打印器官方面，目前只能利用單一的活性細(xì)胞打印組織、器官，再生出來(lái)的器官、組織都是小規(guī)模且相對(duì)較簡(jiǎn)單，常常是無(wú)血管、無(wú)神經(jīng)、無(wú)淋巴、相對(duì)薄弱、中空或需主體血管提供營(yíng)養(yǎng)。然而，骨內(nèi)脈管系統(tǒng)可供給距離血管100 μm以內(nèi)組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)。

有學(xué)者觀察到當(dāng)構(gòu)建的組織厚度超過(guò)100~200 μm時(shí)，將超過(guò)主體和移植物之間的氧供限度。所以，打印復(fù)雜的器官、組織，需構(gòu)建帶血管網(wǎng)的精確的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。而相關(guān)的研究尚不能達(dá)到這個(gè)目的，不能復(fù)制人體組織、器官功能的復(fù)雜性。

④價(jià)格昂貴，門(mén)檻高。雖然近幾年3D打印機(jī)的售價(jià)逐漸呈下降趨勢(shì)，但好的3D打印機(jī)仍價(jià)格不菲，加上相關(guān)配套的CT、MR設(shè)備，建模和逆向工程、CAD軟件等，投入較高。另外，設(shè)備和軟件的使用需要專(zhuān)門(mén)的技術(shù)培訓(xùn)或多學(xué)科、多領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員分工合作。

⑤需要臨床醫(yī)生與工程師的結(jié)合（醫(yī)工結(jié)合），只有這樣才能科學(xué)地設(shè)計(jì)3D手術(shù)方案，制造精準(zhǔn)的3D植入物，真正體現(xiàn)3D打印技術(shù)在骨科的應(yīng)用價(jià)值，更好地惠及患者。