基于有機電化學晶體管的全集成微針式持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)研究

糖尿病是威脅人類健康的最惡性的慢性疾病之一。對于糖尿病患者的不當干預可能會導致其出現(xiàn)突發(fā)性低血糖，并增加其出現(xiàn)并發(fā)癥的風險。因此，準確檢測患者的血糖水平對改善患者的血糖管理至關重要。過去二十年來，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）設備已取得了長足的進展。CGM設備可以向糖尿病患者提醒持續(xù)高血糖并預警低血糖，是實現(xiàn)閉環(huán)血糖控制的不可或缺的設備。此外，近年來，健康人群也開始采用CGM設備來改善飲食習慣，以實現(xiàn)健康和減重目標，展示了技術驅動的新生活方式。

然而，現(xiàn)有的可穿戴CGM設備仍然面臨著一系列亟待解決的問題。例如，傳感器植入過程中的疼痛會降低患者的依從性，從而限制CGM設備的廣泛使用。一種新興的解決方案是開發(fā)完全集成和微創(chuàng)技術來減輕疼痛。一種有前景的技術是使用長度約為1 mm的微針檢測間質(zhì)液（ISF）中的葡萄糖水平，以間接反應患者的血糖水平。目前，有兩種常見的方法可以用于將葡萄糖傳感器與微針集成，但都存在挑戰(zhàn)。一種方法是直接將傳感器制造到微小的針上，但這對微加工技術提出了挑戰(zhàn)。第二種方法是通過擴散緩沖層將傳感器與空心微針連接起來，其中受控擴散和良好界面穩(wěn)定性至關重要，尤其是在運動中。

除了上述問題，人們還在追求具有新特性的傳感器，以用于未來的精準糖尿病保健。在這種情況下，有機電化學晶體管（OECT）因能夠協(xié)同利用電化學和晶體管放大器以獲得更好的傳感質(zhì)量而脫穎而出。至今，對基于OECT的葡萄糖生物傳感器的研究主要集中在增強傳感器的放大能力、機械可伸展性和操作穩(wěn)定性上。盡管科研人員已經(jīng)對OECT葡萄糖生物傳感器進行了廣泛的研究，但因為缺乏系統(tǒng)級開發(fā)策略，基于OECT葡萄糖生物傳感器的可穿戴CGM設備的可行性尚未得到驗證。此外，為了確保作為下一代CGM設備的競爭力，OECT葡萄糖傳感器必須與微型化的讀出系統(tǒng)集成，以提高可穿戴性，并采用微創(chuàng)取樣技術來減輕皮膚穿透過程中的不適。

為解決上述問題，來自香港大學和浙江大學的研究人員提出了一種基于OECT技術（OECT-CGM）的可穿戴持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)。這種緊湊的、硬幣大小的、完全集成的、無線OECT-CGM系統(tǒng)包括以下關鍵組件：（i）一個用于信號放大的OECT葡萄糖生物傳感器；（ii）一個用于ISF采樣的微針陣列；以及（iii）一種用于改善皮膚-設備界面并增強傳感可靠性的含酶水凝膠。與基于電化學傳感技術的傳統(tǒng)CGM系統(tǒng)相比，OECT-CGM系統(tǒng)可以提供改進的抗噪能力和按需可調(diào)的靈敏度和分辨率，這對于可穿戴應用至關重要。此外，該研究提出了一種自校準方法，以幫助評估OECT傳感器的實時狀態(tài)。最后，該研究展示了OECT-CGM系統(tǒng)在體內(nèi)外監(jiān)測葡萄糖水平的可行性。相關研究成果近期以“Coin-sized, fully integrated, and minimally invasive continuous glucose monitoring system based on organic electrochemical transistors”為題發(fā)表在Science Advances期刊上。

OECT-CGM系統(tǒng)的設計原理

OECT-CGM系統(tǒng)包括以下組件：（1）空心微針貼片；（2）具有粘附性的含酶柔軟水凝膠膜；（3）基于OECT的葡萄糖傳感器；（4）微型讀出系統(tǒng)（PERfECT）；以及（5）三維（3D）打印的樹脂封裝層。其中，微針作為ISF和OECT傳感器之間的微創(chuàng)橋梁。具有粘附性的含酶水凝膠膜夾在微針貼片和OECT葡萄糖傳感器之間，在運動過程中增強界面穩(wěn)定性。ISF中的葡萄糖分子利用濃度梯度通過微針和水凝膠擴散到OECT生物傳感器。水凝膠膜通過構建聚丙烯酰胺（PAAm）和Na?褐藻酸鹽的相互穿透網(wǎng)絡（IPN）結構而合成。這種雙網(wǎng)絡（DN）水凝膠進一步負載了用于葡萄糖檢測的GOx。PERfECT系統(tǒng)記錄了OECT的電流，可以與手機通信。此外，研究人員使用可折疊的柔性印刷電路板（fPCB）連接器作為電源線，方便OECT傳感器與PERfECT系統(tǒng)之間的連接。上述疊加策略最小化了OECT-CGM系統(tǒng)的物理尺寸（寬度和長度），優(yōu)化了其可穿戴性。

圖1 OECT-CGM系統(tǒng)的概念和設計原理

OECT葡萄糖傳感器的制備和表征

如圖2所示，研究人員在柔性聚酰亞胺（PI）基底上制備OECT葡萄糖傳感器，并采用“背對背”的設計，將柵極電極置于背面，通道置于基底的前面，從而避免了區(qū)域競爭，并減少了在柵上生物受體修飾過程中通道交叉污染的風險。研究人員通過循環(huán)傳輸曲線驗證了制備的器件的操作穩(wěn)定性。器件在循環(huán)測量后觀察到了可忽略的偏移，展現(xiàn)了傳感器在生物傳感方面的良好的穩(wěn)定性。

圖2 基于OECT的葡萄糖傳感器的制備和表征

可穿戴OECT讀出系統(tǒng)的設計

緊湊輕便的讀出系統(tǒng)是構建可穿戴傳感器的重要組成部分。因此，該研究開發(fā)了一個硬幣大小的讀出系統(tǒng)（PERfECT，尺寸為1.5 cm × 1.5 cm × 0.2 cm，重量為0.4 g），與智能穿戴設備無縫集成。PERfECT系統(tǒng)的邏輯圖如圖3B所示。潛在控制模塊接受來自微控制器單元（MCU）的命令，以控制Vg和Vds，步長可達2 mV，以精確表征OECT傳感器的動態(tài)行為。電流監(jiān)視模塊可讀取Ids，檢測限為1 nA，使PERfECT在施加Vg和Vds并讀取Ids時具有可比較的分辨率，與實驗室使用的源測量單元相當。

圖3 具有高抗噪能力、可調(diào)靈敏度（分辨率）和自校準能力的全集成OECT葡萄糖傳感平臺

OECT-CGM的體外驗證

為了驗證OECT-CGM系統(tǒng)，研究人員將其與市售CGM系統(tǒng)（Dexcom G6）進行了比較。市售CGM系統(tǒng)包括一個長度約為2.0厘米的基于針頭的傳感器、一個粘貼片、一個支撐框架和一個無線數(shù)據(jù)傳輸器。OECT-CGM系統(tǒng)包括一個微針陣列，微針長度為1.0毫米，一個粘合層，一個OECT葡萄糖傳感器和PERfECT讀出系統(tǒng)。如圖4H所示，OECT-CGM系統(tǒng)顯示出與市售CGM系統(tǒng)可比的結果，但OECT-CGM系統(tǒng)體積更?。?.5 cm × 1.5cm），并且重量更輕。此外，OECT-CGM系統(tǒng)存在約8分鐘的響應延遲，這歸因于水凝膠中葡萄糖分子的擴散延遲。OECT-CGM系統(tǒng)的平均絕對相對差（MARD）值約為15％，表明其具有未來實際應用的潛力。

OECT-CGM的體內(nèi)驗證

最后，研究人員使用大鼠進行了OECT-CGM的體內(nèi)驗證。為了誘導高血糖狀態(tài)，給大鼠注射葡萄糖溶液，以操控其血糖水平。在達到峰值后，血糖水平自動恢復到正常范圍。大鼠在注射葡萄糖溶液后約1小時內(nèi)顯示出約16毫摩爾的峰值血糖水平。在250分鐘內(nèi)監(jiān)測了血糖水平，并將結果與市售CGM系統(tǒng)進行了比較。盡管有輕微波動，但兩個傳感器的趨勢在2至16毫摩爾的檢測范圍內(nèi)顯示出良好的一致性，表明OECT-CGM對于體內(nèi)應用具有有效性和可靠性。

圖4 完全集成的OECT-CGM原型和體內(nèi)評估

綜上所述，該研究提出了一個硬幣大小的全集成可穿戴OECT-CGM系統(tǒng)。該系統(tǒng)將OECT生物傳感器、微針和擴散性水凝膠有機地結合在一起，并分別進行了優(yōu)化，以實現(xiàn)無縫集成和可定制的生物傳感。此外，研究人員進行了體外和體內(nèi)實驗，評估了OECT-CGM系統(tǒng)未來在個性化和精準糖尿病保健中的可行性。與傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)相比，OECT-CGM系統(tǒng)具有抗噪能力強、靈敏度和分辨率可調(diào)、佩戴舒適等特點，可為未來的精準糖尿病醫(yī)療提供個性化的血糖監(jiān)測。

論文鏈接： https://doi.org/10.1126/sciadv.adl1856