綜述：基于間質(zhì)液的可穿戴生物傳感器研究和應(yīng)用進(jìn)展

間質(zhì)液（ISF）是一種富含多種生物標(biāo)志物和分析物的生物液體，其成分與血液相似，作為一種寶貴的臨床相關(guān)信息來源，已引起人們的極大關(guān)注。因此，基于ISF的可穿戴生物傳感器正在成為無創(chuàng)和微創(chuàng)疾病診斷、個性化醫(yī)療以及其它醫(yī)療保健和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的強(qiáng)大工具。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，來自新加坡國立大學(xué)（National University of Singapore）的研究人員在Communications Materials期刊上發(fā)表題為“Interstitial fluid-based wearable biosensors for minimally invasive healthcare and biomedical applications”的綜述，全面概述了基于ISF的生物傳感器，尤其是可穿戴ISF傳感器的最新進(jìn)展。作者首先深入介紹了ISF生物標(biāo)志物和采樣技術(shù)，并討論了包括材料、制造方法和傳感機(jī)制在內(nèi)的最新ISF傳感策略。然后，作者討論了基于ISF的生化傳感器在疾病診斷和藥物評價等醫(yī)療保健領(lǐng)域的應(yīng)用。最后，作者探討了基于ISF的生物傳感器所面臨的挑戰(zhàn)，并對其未來的發(fā)展方向提出了前瞻性的看法。

圖1 基于間質(zhì)液（ISF）的可穿戴生物傳感器及其在醫(yī)療保健中的應(yīng)用概述：（a）小分子傳感機(jī)制；（b）離子傳感機(jī)制；（c）大分子傳感機(jī)制；（d）利用微針采樣法獲取ISF；（e）利用反向電泳采樣法提取ISF；（f）微透析機(jī)制；（g）基于ISF的連續(xù)葡萄糖監(jiān)測，用于糖尿病管理；（h）利用ISF進(jìn)行營養(yǎng)素監(jiān)測；（i）細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)測量；（j）利用微針技術(shù)進(jìn)行藥物監(jiān)測。

圖2 間質(zhì)液（ISF）采樣技術(shù)：（a）用于體內(nèi)生物標(biāo)志物檢測的功能化實心微針貼片；（b）用于收集ISF的空心微針貼片，可檢測多種分析物；（c）用于糖尿病前期篩查測試的紙質(zhì)多孔微針貼片；（d）用于實時葡萄糖傳感的導(dǎo)電水凝膠微針陣列；（e）結(jié)合離子滲透技術(shù)的紋身式葡萄糖監(jiān)測傳感器；（f）結(jié)合微透析ISF提取方法的微流控傳感器，用于生物大分子濃度監(jiān)測。

圖3 基于間質(zhì)液（ISF）的葡萄糖傳感器在血糖監(jiān)測中的應(yīng)用：（a）基于高密度微針的葡萄糖傳感器示意圖；（b）基于聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）的集成式微針電化學(xué)傳感器示意圖；（c）用于糖尿病管理的基于聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）的連續(xù)葡萄糖傳感器示意圖；（d）基于可膨脹微針的葡萄糖傳感器示意圖；（e）基于反離子電滲（RI）的貼片式葡萄糖傳感器的光學(xué)和逐層示意圖；（f）基于RI的超薄葡萄糖傳感器的光學(xué)照片。

圖4 基于間質(zhì)液（ISF）的生物傳感器在藥物監(jiān)測中的應(yīng)用：（a）用于苯氧甲基青霉素監(jiān)測的微針傳感器；（b）用于左旋多巴測量的雙傳感平臺；（c）用于多靶標(biāo)測量的微針適配體傳感器；（d）用于測量芬太尼和有機(jī)磷的微針傳感平臺。

總體而言，ISF傳感器能夠通過無創(chuàng)或微創(chuàng)方式檢測重要的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物或藥物，在診斷、管理疾病和監(jiān)測藥物方面展現(xiàn)出巨大的潛力。這些ISF傳感器的發(fā)展可能會促進(jìn)個性化醫(yī)療和即時診斷應(yīng)用的進(jìn)步。然而，挑戰(zhàn)依然存在。

首先，對于許多ISF傳感器來說，壽命和長期連續(xù)監(jiān)測是一個重大問題。據(jù)報道，目前葡萄糖和乳酸等小分子傳感器的使用壽命已超過24小時。一個具有代表性的例子是利用強(qiáng)效和選擇性葡萄糖氧化酶的葡萄糖傳感器。據(jù)報道，雅培的FreeStyle Liber、Dexcom的G4、G5和G6、美敦力的Minimed Guardian等市售產(chǎn)品的傳感器壽命超過7天。然而，目前，科研人員只針對某些靶標(biāo)設(shè)計或發(fā)現(xiàn)了數(shù)量非常有限的具有高度分析特異性的強(qiáng)效酶。許多靶標(biāo)缺乏有效的循環(huán)識別元件，尤其是大分子靶標(biāo)，例如蛋白質(zhì)，其傳感是基于生物親和性傳感機(jī)制。生物親和性傳感涉及靶標(biāo)與適配體、抗體或工程受體的結(jié)合，而靶標(biāo)與識別元件的分離具有挑戰(zhàn)性，尤其是對于具有高選擇性和高靈敏度的傳感器而言。一般來說，結(jié)合的靶標(biāo)會逐漸在傳感表面積聚，從而導(dǎo)致傳感失效和傳感結(jié)果的不準(zhǔn)確。為了解決這一問題，科研人員提出了利用外部刺激再生傳感元件或設(shè)計靶標(biāo)釋放機(jī)制的可能解決方案。

其次，準(zhǔn)確性和可靠性也是ISF傳感器面臨的重大挑戰(zhàn)。原位監(jiān)測面臨的問題包括分析物和副產(chǎn)物的積累，以及傳感位置上的生物污垢，從而干擾靶標(biāo)識別和響應(yīng)。利用生物相容的外涂層膜、兩性離子膜或水凝膠可以大大減少生物污垢問題，避免干擾免疫反應(yīng)，但需要精心的分子設(shè)計。非原位監(jiān)測涉及頻繁、持續(xù)和大量提取ISF或?qū)SF輸送到體外位置，會造成局部排斥和免疫效應(yīng)，并使ISF成分或濃度失真。這就導(dǎo)致ISF與血液濃度之間的相關(guān)性不可靠，從而造成誤差?？赡艿慕鉀Q方案包括開發(fā)能夠控制ISF提取量以及提取持續(xù)時間和頻率的系統(tǒng)，從而確保提取量、持續(xù)時間和頻率不會引發(fā)明顯的免疫反應(yīng)或靶標(biāo)濃度失真。此外，還可以探索需要最小ISF量的高靈敏度傳感器。

第三，運動應(yīng)變也對可穿戴式ISF傳感器的準(zhǔn)確性、可靠性和使用壽命提出了巨大挑戰(zhàn)。雖然可穿戴和靈活的形式帶來了便捷和簡易診斷的機(jī)會，但是人體在活動時會給傳感器帶來巨大的機(jī)械應(yīng)變。頻繁的大應(yīng)變可能會導(dǎo)致傳感元件從皮膚上脫落，并對傳感元件造成潛在的物理損壞。采用工程應(yīng)變不敏感設(shè)計的柔性基底可以通過最大限度地減少對傳感器端的干擾來部分緩解這一問題。然而，剛性-柔性界面造成的機(jī)械失配以及硅基與常用柔性基底的兼容性較差等問題，阻礙了柔性傳感器向商業(yè)化方向的發(fā)展。

最后，實現(xiàn)具有低滯后時間、快速響應(yīng)時間、高靈敏度和寬傳感范圍的ISF傳感器具有挑戰(zhàn)性。滯后時間主要取決于分析物從血液進(jìn)入ISF的固有過程（葡萄糖等小分子為5 ~ 10分鐘）和靶標(biāo)從ISF擴(kuò)散到電極表面的時間（使用限制膜的葡萄糖傳感器為1 ~ 5分鐘）。為解決時滯問題，可以使用人工智能（AI）和基于算法的預(yù)測方法來補(bǔ)償滯后時間，以實現(xiàn)更精確的測量。另一種可能的策略是開發(fā)一種高效膜，在保持線性響應(yīng)和生物相容性能的同時，促進(jìn)分析物向傳感核心的傳輸。關(guān)于靈敏度和傳感范圍，可以設(shè)計更好的傳感機(jī)制和優(yōu)化的傳感元件，以改進(jìn)電極與靶標(biāo)之間的識別和傳感方法。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s43246-024-00468-6