基于微針的生物醫(yī)學(xué)器件研究進(jìn)展

微針（Microneedles，MNs）技術(shù)作為一種微小尺度的創(chuàng)新性工具，能夠突破皮膚的表層而不引起明顯疼痛，為藥物的滲透提供了更加安全和有效的途徑。這項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)不僅提供了一種新穎的藥物遞送方式，而且在生物傳感和醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域也帶來(lái)了許多新的可能性。通過(guò)微針，人們不僅可以實(shí)現(xiàn)藥物的定向釋放和遞送，還可以進(jìn)行生物標(biāo)志物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和采集，為個(gè)性化治療和健康監(jiān)測(cè)提供了全新的手段。隨著對(duì)微針技術(shù)的深入研究和應(yīng)用不斷擴(kuò)展，它正逐漸成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)之一。從其最初的用途發(fā)展到如今涵蓋藥物遞送、生物傳感、醫(yī)學(xué)診療等多個(gè)方面，微針技術(shù)的前景充滿(mǎn)著無(wú)限的可能性。

近期，香港城市大學(xué)徐臣杰教授和浙江大學(xué)顧臻教授、俞計(jì)成研究員合作，討論了微針的材料、結(jié)構(gòu)和工程方法，并側(cè)重于微針與生物醫(yī)學(xué)器件的集成。他們還對(duì)微針在臨床應(yīng)用中的情況進(jìn)行了調(diào)查，并討論了微針作為生物醫(yī)學(xué)器件進(jìn)行轉(zhuǎn)化和商業(yè)化的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。該綜述文章以“Microneedle biomedical devices”為題，發(fā)表在Nature Reviews Bioengineering期刊上。論文第一作者是香港城市大學(xué)的Mengjia Zheng。

微針工程化

（1）微針類(lèi)型和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
微針是長(zhǎng)度在數(shù)十到數(shù)千微米的單根或陣列化的針狀物，通過(guò)連接到基板形成貼片。它們可以是實(shí)心、中空、多孔、可溶解和可膨脹的微針，其設(shè)計(jì)影響著藥物滲透性和持續(xù)釋放性能。微針材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)對(duì)其生物醫(yī)學(xué)功能至關(guān)重要，例如，金屬微針用于穿刺皮膚，可溶解微針用于藥物釋放，可膨脹微針用于采樣皮膚間質(zhì)液。

（2）工程參數(shù)
材料選擇是微針設(shè)計(jì)的關(guān)鍵，可使用硅、金屬、陶瓷、玻璃、低聚糖和各種聚合物等材料。不同材料的化學(xué)成分決定了其水溶性、膨脹性或降解性，影響著微針的藥物釋放和機(jī)械性能。此外，微針的結(jié)構(gòu)特征（如針尖形狀、長(zhǎng)度、針間距等）也影響著其機(jī)械性能和藥物釋放特性。

（3）生物功能

微針的主要功能包括皮膚穿透、藥物遞送和生物樣本采集。其設(shè)計(jì)和材料選擇影響著其穿透皮膚的能力、藥物釋放的速度和樣本采集的效果。微針在穿透皮膚時(shí)需要足夠的壓力，避免折斷或彎曲。此外，微針需要保持與皮膚的附著力，以便在采集生物樣本時(shí)保持連接。

（4）藥物遞送和生物樣本采集

微針能夠提供精確的藥物遞送和生物樣本采集功能。它們可以通過(guò)各種方式實(shí)現(xiàn)藥物的定向釋放和持續(xù)釋放，以達(dá)到治療效果。同時(shí)，微針也能夠采集皮膚間質(zhì)液或者血液樣本，用于生物標(biāo)志物分析，提供一種相對(duì)無(wú)痛的采樣方式。

圖1 不同尺度下基于微針技術(shù)的設(shè)計(jì)

集成微針平臺(tái)

（1）藥物遞送

微針技術(shù)可以用于藥物遞送，改善藥物生物利用度并提供空間上和/或時(shí)間上的控制釋放。這種技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)藥物在靶位點(diǎn)的局部遞送，減少藥物對(duì)健康組織的副作用，尤其對(duì)于像抗癌藥物這樣有相當(dāng)毒性的藥物。這一部分也涵蓋了微針技術(shù)在皮膚、頭皮、口腔、眼部等淺表靶位點(diǎn)的應(yīng)用以及通過(guò)整合醫(yī)療器件實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)部靶位點(diǎn)的遞送。

（2）生物傳感
微針可以設(shè)計(jì)成能夠?qū)⑸?a target="_blank">信息轉(zhuǎn)換為可讀信號(hào)的傳感器。它們與色譜法、熒光法或電化學(xué)檢測(cè)相結(jié)合，可以定量和定性地分析各種生物標(biāo)志物，如電解質(zhì)、代謝物、藥物分子、核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和外泌體。這些傳感器可以在微針與皮膚接觸處或通過(guò)采樣生物液體實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)物的內(nèi)外檢測(cè)。

（3）閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)

針對(duì)藥物釋放和生物傳感的閉環(huán)治療系統(tǒng)是準(zhǔn)確實(shí)施藥物治療方案的關(guān)鍵。該部分介紹了材料、生物學(xué)和計(jì)算策略下的閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)，包括對(duì)刺激響應(yīng)材料、活細(xì)胞系統(tǒng)和電子器件的應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖、藥物釋放等的閉環(huán)調(diào)控，為糖尿病等疾病管理提供幫助。

圖2 微針裝置在可穿戴設(shè)備整合中的應(yīng)用



圖3 發(fā)展微針閉環(huán)治療診斷系統(tǒng)的不同策略

臨床試驗(yàn)與轉(zhuǎn)化

目前，制藥公司通過(guò)與大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)的合作，促進(jìn)了微針技術(shù)相關(guān)專(zhuān)利和臨床試驗(yàn)數(shù)量的持續(xù)增長(zhǎng)。通過(guò)在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用微針技術(shù)，展示了微針在多個(gè)臨床指標(biāo)下的應(yīng)用，包括美容、疫苗接種、疼痛緩解、局部麻醉、眼部注射、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和診斷等領(lǐng)域。該綜述介紹了多種微針類(lèi)型，包括空心和實(shí)心微針，在皮內(nèi)注射疫苗、治療骨質(zhì)疏松癥、眼部藥物遞送等方面的應(yīng)用。其中介紹了一些臨床試驗(yàn)的情況，例如利用微針進(jìn)行疫苗接種、胰島素遞送等。此外，還提到了微針在藥物遞送、血液采樣和分析等方面的潛在用途，包括葡萄糖檢測(cè)、藥物治療阿片類(lèi)物質(zhì)濫用，以及肌肉煙酰胺二核苷酸核苷酸水平等。

圖4 微針在臨床研究中的應(yīng)用

前景展望

微針原型的商業(yè)化取決于基于藥典標(biāo)準(zhǔn)接受質(zhì)量的成本效益的大規(guī)模生產(chǎn)。市場(chǎng)上的化妝品微針產(chǎn)品表明了無(wú)藥物微針的大規(guī)模制造是可行的。如果治療微針的療效和成本優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療，那么治療微針可能會(huì)更有利。消毒是醫(yī)療產(chǎn)品的另一個(gè)基本要求，可以使用γ射線(xiàn)、乙烯氧化物或高壓滅菌，這取決于微針的材料和藥物負(fù)載情況。由于生物制劑負(fù)載在微針中具有固有的敏感性并需經(jīng)過(guò)經(jīng)皮途徑給藥，這些生物制劑通常是在無(wú)菌條件下制造的。盡管無(wú)菌加工成本高昂，但確保產(chǎn)品無(wú)菌性是必不可少的。

藥物配方應(yīng)該提供一致的劑量?；谖⑨樀闹苿┑纳锢枚热Q于藥物的成功皮膚穿透或藥物釋放，或者微針從貼片基板中脫離進(jìn)入皮膚。由于穿透效力不同，活性藥物成分的生物利用度可能會(huì)有所不同，導(dǎo)致治療效果無(wú)法控制。通過(guò)按壓或應(yīng)用器在臨床試驗(yàn)中確保微針陣列的成功應(yīng)用是至關(guān)重要的。

此外，皮膚厚度和機(jī)械性能在個(gè)體間和體內(nèi)不同部位之間存在差異。即使在微針應(yīng)用中施加相同的壓力和速度，穿透深度和藥物釋放也可能不同。因此，需要一個(gè)部署系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)和控制微針的穿透深度。微針對(duì)皮膚的穿透也影響它們?cè)谕钙ど飩鞲兄械膽?yīng)用。不一致的插入深度可能導(dǎo)致提取的生物流體具有不同的組成，而間質(zhì)液可能被毛細(xì)血管血液或汗水污染。此外，皮膚間質(zhì)液與血液之間的相關(guān)性研究需要更全面，以支持生物標(biāo)志物的定量分析，例如組織液中葡萄糖濃度與血糖濃度的相關(guān)性。

審核編輯：劉清