用于體內(nèi)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)可注射植入形狀記憶電子器件

可植入醫(yī)療器件是現(xiàn)代醫(yī)療的新興選項(xiàng)，具有重要而深遠(yuǎn)的意義。然而，復(fù)雜的植入過(guò)程、緩慢的傷口愈合以及與手術(shù)相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)，成為了阻礙了其廣泛應(yīng)用的一個(gè)普遍性問(wèn)題。

為解決以上調(diào)整，研究人員提出了一種形狀記憶電子器件（SMED），可通過(guò)微創(chuàng)注射的方式植入來(lái)實(shí)現(xiàn)葡萄糖的無(wú)線監(jiān)測(cè)。這種SMED是在形狀記憶聚合物聚丙交酯己內(nèi)酯層（PCLAU）上打印電感電容（LC）電路和聚氨基苯硼酸/葡萄糖氧化酶/石墨烯（PAPBA/GOx/GO）傳感層而制成，卷曲后可用注射器注射到皮下，并在溫和的熱刺激下迅速恢復(fù)到原來(lái)的平面形狀。該SMED不僅檢測(cè)性能優(yōu)異，而且相對(duì)于手術(shù)植入減少了傷口面約73%、愈合時(shí)間約45%，從而在很大程度上解決了可植入醫(yī)療器件所面臨的創(chuàng)傷性植入這一普遍問(wèn)題。近期，相關(guān)成果以“Injectable miniaturized shape-memory electronic device for continuous glucose monitoring”為題發(fā)表在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Device上。湖南大學(xué)蔣康博士為論文第一作者，翁群紅教授為該論文通訊作者。

背景介紹

可植入醫(yī)療器件已被廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域，為疾病的管理和監(jiān)測(cè)、機(jī)能的恢復(fù)或增強(qiáng)提供了創(chuàng)新性的解決方案。這類醫(yī)療器件通常高度依賴外科手術(shù)將其植入體內(nèi)，過(guò)程復(fù)雜、不便，而且還存在感染、出血、對(duì)麻醉的不良反應(yīng)、以及植入后排異引起的炎癥和不適等問(wèn)題。此外，手術(shù)傷口通常較大且愈合緩慢，并會(huì)引起相關(guān)焦慮和對(duì)生活產(chǎn)生干擾。因此，隨著可植入醫(yī)療器件的不斷發(fā)展，需要解決與植入相關(guān)的操作便捷性、舒適性、安全性和手術(shù)傷口等問(wèn)題。盡管人們已經(jīng)做了許多努力來(lái)改善可植入醫(yī)療器件的這些問(wèn)題，如將器件微型化、半植入化（非整體植入）、可降解化等，但還遠(yuǎn)不能令人滿意。因此，迫切需要開發(fā)微創(chuàng)、便捷高效、普適性強(qiáng)的可植入方案。

結(jié)果分析

該工作采用形狀記憶聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)SMED形狀記憶和恢復(fù)功能。如圖1A所示，基于PCLAU形狀記憶聚合物設(shè)計(jì)的微型電子器件用注射器在卷曲的狀態(tài)下注射植入，到達(dá)目標(biāo)部位后通過(guò)刺激恢復(fù)到功能性平面形狀，實(shí)現(xiàn)葡萄糖的檢測(cè)和傳感功能。該SMED器件由PCLAU基底層、LC電路層、PCLAU保護(hù)層和PAPBA/GOx/GO傳感材料層逐層構(gòu)建而成（圖1B）。如圖1C，器件的平面尺寸僅為6 × 6 mm，厚度約為0.25 mm，質(zhì)量約為15 mg。

圖1 可注射植入SMED的概念與結(jié)構(gòu)示意圖：（A）SMED概念圖；（B）器件結(jié)構(gòu)：包括襯底層（PCLAU）、電路層（Ag）、保護(hù)層（PCLAU）和傳感材料層（PAPBA/GOx/GO）；（C）所制備的電路層和完整的SMED正反面照片

PCLAU形狀記憶聚合物具有熱刺激響應(yīng)的特性，而基于PCLAU制備的SMED同樣繼承了該性質(zhì)。如視頻1所示，卷曲后的SMED在45℃的加熱板上約7秒內(nèi)恢復(fù)到原始的平面形狀。對(duì)于形狀記憶聚合物來(lái)說(shuō)，PCLA相和PTMEG相作為可逆相（軟段），HDI為固定相（硬段）。當(dāng)T > Ttrans，軟段在外力載荷下通過(guò)微觀布朗運(yùn)動(dòng)形成有序的臨時(shí)結(jié)構(gòu)，而硬段可以防止分子鏈滑動(dòng)、抵抗變形并儲(chǔ)存應(yīng)變能；當(dāng)T < Ttrans時(shí)，PCLAU進(jìn)入玻璃態(tài)，在卸載應(yīng)力后，還能夠保持臨時(shí)結(jié)構(gòu)；當(dāng)再加熱至T > Ttrans時(shí)，儲(chǔ)存在硬段中的應(yīng)變能釋放，驅(qū)動(dòng)PCLAU恢復(fù)到其原始形狀。PCLAU的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為37℃，這樣的轉(zhuǎn)變溫度使SMED具有在生物體內(nèi)應(yīng)用的潛力。同時(shí)，一系列體外生物相容性實(shí)驗(yàn)也證明了SMED良好的生物相容性，適用于可植入醫(yī)療器件。

視頻1卷曲后SMED的形狀恢復(fù)過(guò)程（播放速度為實(shí)際速度）

用于植入的葡萄糖傳感器需要高靈敏和可逆的檢測(cè)性能，以及穩(wěn)定的運(yùn)行性能。這其中傳感材料起著關(guān)鍵作用。SMED的傳感活性材料為PAPBA/GOx/GO，PAPBA是類似聚苯胺的一種半導(dǎo)體聚合物，其不僅能夠通過(guò)硼酸基團(tuán)的酯化反應(yīng)將GOx與PAPBA鏈偶聯(lián)，還具有基于不同質(zhì)子摻雜狀態(tài)下電阻的可逆變化。引入GOx用于葡萄糖的特異性識(shí)別，而引入氧化石墨烯則可以提高葡萄糖檢測(cè)的靈敏度和擴(kuò)大線性范圍。如圖2A所示，GOx催化葡萄糖并產(chǎn)生H?O?，并進(jìn)一步分解為OH?，進(jìn)而導(dǎo)致PAPBA鏈的質(zhì)子摻雜程度的降低而使阻抗增加。利用器件中的LC電路與外部的矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀（VNA）的天線之間的諧振效應(yīng)，VNA檢測(cè)并記錄因葡萄糖濃度變化而引起的諧振信號(hào)S??變化（圖2B）。這種傳感材料與LC電路結(jié)合的設(shè)計(jì)策略，不僅使得SMED實(shí)現(xiàn)了0.35 dB/mM的靈敏度、0.5 mM~ 14 mM的線性檢測(cè)范圍，還具有實(shí)時(shí)、可逆和持續(xù)監(jiān)測(cè)的能力。

圖2PAPBA/GOx/GO傳感材料的性能測(cè)試：（A）PAPBA/GOx可逆葡萄糖傳感的機(jī)制；（B）無(wú)線檢測(cè)葡萄糖傳感器的原理；（C）PAPBA的紫外可見(jiàn)光譜；（D）PAPBA和PAPBA/GOx的FTIR光譜；（E）SMED對(duì)H?O?溶液的S??響應(yīng)；（F）PAPBA/GOx對(duì)葡萄糖溶液的EIS響應(yīng)；（G）不同濃度葡萄糖溶液下PAPBA/GOx的拉曼光譜；（H）PAPBA/GOx接觸葡萄糖溶液前后的N 1s的XPS譜

利用SMED的形狀記憶特性，SMED可以用注射器進(jìn)行皮下注射植入（圖3A和3B）。卷曲后SMED的直徑為1.7 mm，可以裝入到注射器中進(jìn)行快速微創(chuàng)植入。植入到目標(biāo)部位后的SMED在接觸到45℃的PBS溶液后，能夠在幾秒鐘內(nèi)從管狀恢復(fù)到起始的平面形狀。這樣溫和的形狀恢復(fù)條件和極短的恢復(fù)時(shí)間避免了對(duì)組織的顯著損傷（圖3C）。在SMED植入5天后對(duì)小鼠采集全血進(jìn)行血常規(guī)分析，結(jié)果表明注射組相對(duì)于手術(shù)植入組炎癥反應(yīng)較?。▓D3D）。HE染色結(jié)果（圖3E）表明注射組與手術(shù)組均在器件/組織界面均存在與炎癥反應(yīng)相關(guān)的纖維化現(xiàn)象，但注射組顯示出了更小范圍的組織破壞與不可逆損傷。此外，注射組還減少了73%的傷口面積且縮短了45%的愈合時(shí)間（圖3F和3G）。這些結(jié)果說(shuō)明了可注射植入SMED的顯著優(yōu)勢(shì)，包括簡(jiǎn)化植入程序、減少傷口和感染的風(fēng)險(xiǎn)，并加速傷口愈合。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在正常喂養(yǎng)和禁食期間，SMED檢測(cè)到了明顯的葡萄糖濃度變化的S??響應(yīng)信號(hào)，對(duì)照商業(yè)血糖儀顯示準(zhǔn)確性較高（圖3H和3I）。

圖3 SMED體內(nèi)植入和葡萄糖監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)：（A）可注射植入SMED及其形狀恢復(fù)示意圖；（B）注射植入（上）和手術(shù)植入（下）的過(guò)程；（C）熒光標(biāo)記示蹤注射45℃ PBS溶液后SMED的形狀恢復(fù)過(guò)程；（D）植入5天后對(duì)照組、注射組和手術(shù)組的血常規(guī)；（E）注射組和手術(shù)組15天后SMED周圍組織的H&E染色圖像；（F）注射組和手術(shù)組在不同天數(shù)后的傷口愈合照片和（G）傷口面積變化；（H）SMED體內(nèi)監(jiān)測(cè)小鼠在不同狀態(tài)下的葡萄糖濃度變化；（I）攝入不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)SMED監(jiān)測(cè)小鼠體內(nèi)葡萄糖濃度的變化

綜上所述，該工作提出了一種可注射植入的形狀記憶電子器件（SMED）思路，以解決可植入醫(yī)療器件傳統(tǒng)手術(shù)植入所面臨的挑戰(zhàn)。為了驗(yàn)證這一思路，作者構(gòu)建了用于體內(nèi)無(wú)線葡萄糖監(jiān)測(cè)的原型器件。這種SMED在溫和的熱刺激下可以在幾秒鐘內(nèi)迅速恢復(fù)到原始的平面構(gòu)型。與傳統(tǒng)的手術(shù)植入器件相比，可注射植入SMED可減少約73%的傷口面積和縮短約45%的愈合時(shí)間，從而有效地降低了手術(shù)的創(chuàng)傷性并加速了傷口愈合。得益于所設(shè)計(jì)的PAPBA/GOx/GO傳感材料，SMED具有0.35 dB/mM的靈敏度、0.5mM ~ 14 mM的線性檢測(cè)范圍，實(shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確、特異和可逆的葡萄糖檢測(cè)。該研究為未來(lái)形狀可編程器件的設(shè)計(jì)提供了啟發(fā)，有望實(shí)際應(yīng)用于臨床、醫(yī)療保健等相關(guān)領(lǐng)域。

審核編輯：劉清