基于熒光納米金剛石硼水凝膠的微針裝置用于體內(nèi)連續(xù)血糖監(jiān)測

肥胖和糖尿病是全世界面臨的日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前，糖尿病患者檢測血糖濃度最常用的樣本采集方法仍然是通過穿刺手指采血。然而，最近的一項(xiàng)研究表明，由于穿刺手指的侵入性和疼痛感，糖尿病患者對(duì)于這種采集方法的依從性可能低至17.6%。連續(xù)無創(chuàng)血糖水平監(jiān)測對(duì)糖尿病患者有顯著的臨床益處。目前的連續(xù)葡萄糖檢測方法主要依靠電化學(xué)方法（酶法或非酶法）和光學(xué)方法（熒光法、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）法、眼光譜法、紅外光譜法、光聲光譜法等）。

為了在體內(nèi)檢測血糖水平，目前大多數(shù)技術(shù)必須使用侵入式傳感器，將傳感器植入皮下或靜脈內(nèi)。然而，傳感器的植入會(huì)導(dǎo)致明顯的組織炎癥和生物污垢引發(fā)的傳感器退化，導(dǎo)致傳感器喪失靈敏度。雖然目前相關(guān)研究已經(jīng)開發(fā)出了侵入性較小的方法，例如離子導(dǎo)入、聲導(dǎo)入、智能紋身和微針等，但是這些技術(shù)存在各種缺點(diǎn)，包括校準(zhǔn)不準(zhǔn)確、生物不相容性、電流誘導(dǎo)的皮膚紅斑或刺激、受試者之間的顯著差異以及收集足夠數(shù)量的樣品所需的預(yù)熱或收集時(shí)間長等問題。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)包括德康G6、雅培的FreeStyle Libre 3、美敦力的Guardian 3和Senseonics的Eversense E3。前三種產(chǎn)品都是基于電化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的酶促安培電極傳感器，這些傳感器通常呈針形細(xì)絲狀，長度為5至10毫米。然而，用于葡萄糖傳感的酶，例如葡萄糖氧化酶，由于蛋白質(zhì)的降解和聚集作用，在體內(nèi)并不穩(wěn)定。此外，酶促反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生過氧化氫等活性自由基，可引發(fā)異物反應(yīng)，影響生物傳感器的性能。而且，酶促反應(yīng)的葡萄糖消耗也會(huì)影響周圍組織中的葡萄糖濃度，從而影響葡萄糖擴(kuò)散梯度，降低傳感器的可靠性。另外，具有金屬電極的傳感器嚴(yán)重依賴于進(jìn)行直接氧化可用的表面積，但電極的金屬表面會(huì)因體內(nèi)腐蝕而受損，并且電子裝置也容易受到水滲透的影響。

與此相對(duì)，因?yàn)榫哂歇?dú)特的非酶熒光作用，Eversense E3則可實(shí)現(xiàn)長達(dá)180天的連續(xù)血糖監(jiān)測。但是，Eversense E3的圓柱形傳感器長18.3毫米，直徑3.5毫米，體積較大。由于尺寸的限制，植入或移位傳感器需要借助外科手術(shù)。此外，在植入傳感器和皮下組織周圍形成的無血管纖維瘢痕阻礙了長期植入的可行性。對(duì)組織損傷和大型異物的急性炎癥反應(yīng)會(huì)影響植入后數(shù)天葡萄糖傳感器的準(zhǔn)確性。而且，Eversense E3需要很長的穩(wěn)定時(shí)間，在整個(gè)使用壽命期間需要頻繁校準(zhǔn)。長期以來，人們一直在考慮一種更穩(wěn)定、更友好的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置，這對(duì)糖尿病患者更好地監(jiān)測和管理日常血糖水平至關(guān)重要。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，來自華東理工大學(xué)、上海交通大學(xué)、美國芝加哥大學(xué)（University of Chicago）以及賓夕法尼亞州立大學(xué)（Pennsylvania State University）的研究人員于Advanced Science期刊共同發(fā)表了題為“Continuous Glucose Monitoring Enabled by Fluorescent Nanodiamond Boronic Hydrogel”的論文，報(bào)道了一種基于熒光納米金剛石的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置，該裝置包括：（1）帶有透明多孔管的微針和與內(nèi)管共價(jià)結(jié)合的基于熒光納米金剛石的硼水凝膠（圖1）；（2）利用光纖傳輸通過微針激發(fā)和發(fā)射的熒光信號(hào)的裝置；（3）用于檢索和分析來自光學(xué)傳感器數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)處理器。

圖1 基于熒光納米金剛石基水凝膠的微針裝置示意圖

光漂白是熒光成像的一個(gè)重要問題，對(duì)于基于熒光信號(hào)的長期連續(xù)血糖監(jiān)測尤為重要。與量子點(diǎn)、有機(jī)染料等其他熒光團(tuán)相比，熒光納米金剛石具有毒性低、化學(xué)穩(wěn)定性好、生物相容性好、光穩(wěn)定性好、表面易于修飾等特點(diǎn)。當(dāng)被帶有烯烴末端基團(tuán)的有機(jī)三烷氧基硅烷官能化后，可以將熒光納米金剛石共價(jià)結(jié)合到苯基硼酸官能化的水凝膠中，用于葡萄糖傳感。

圖2 用于葡萄糖傳感的熒光納米金剛石水凝膠的制備

為了解決完整裝置植入相關(guān)的問題，研究人員制備了基于熒光納米金剛石的硼水凝膠并成功地將其加載和集成到多孔微針中，這些微針具有隨機(jī)分布但相互連接的孔。多孔結(jié)構(gòu)可有效增強(qiáng)毛細(xì)作用下表皮和真皮層間質(zhì)液（ISF）的提取，減少由于采樣帶來的檢測滯后問題，便于實(shí)現(xiàn)體內(nèi)血糖監(jiān)測。此外，該研究開發(fā)的連續(xù)血糖監(jiān)測裝置的原型具有極小的尺寸，并且在小型嚙齒動(dòng)物和大型動(dòng)物模型中顯示了其在連續(xù)血糖監(jiān)測過程中優(yōu)越的光學(xué)性能和信號(hào)穩(wěn)定性。

圖3 基于熒光納米金剛石水凝膠的微針裝置可以檢測體內(nèi)葡萄糖濃度

圖4 基于納米金剛石水凝膠的微針裝置可以檢測大型動(dòng)物模型體內(nèi)的葡萄糖變化

綜上所述，該研究表明，具有功能化納米金剛石水凝膠網(wǎng)絡(luò)的微針裝置可以用于準(zhǔn)確監(jiān)測體內(nèi)葡萄糖的變化。該工作的總體研究成果為基于熒光納米金剛石的下一代連續(xù)血糖監(jiān)測裝置的開發(fā)奠定了必要的基礎(chǔ)。

審核編輯：劉清