生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的量子傳感器概述

量子傳感器正在從實(shí)驗(yàn)室走向現(xiàn)實(shí)世界。量子傳感器的原子長(zhǎng)度尺度及其相干特性實(shí)現(xiàn)了前所未有的空間分辨率和靈敏度。而生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用能夠從這些量子技術(shù)中受益，但通常難以評(píng)估量子技術(shù)對(duì)其的潛在影響。量子傳感在分子水平、細(xì)胞水平和生物體水平的潛在應(yīng)用概述如圖1所示。

圖1 量子傳感器將對(duì)不同尺度的生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生影響

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，近日，美國(guó)哈佛大學(xué)（Harvard University）、馬里蘭大學(xué)帕克分校（University of Maryland, College Park）與德國(guó)布倫瑞克工業(yè)大學(xué)（Technische Universit?t Braunschweig）的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Physics發(fā)表了以“Quantum sensors for biomedical applications”為主題的論文。該論文通訊作者為哈佛大學(xué)Hongkun Park，第一作者為哈佛大學(xué)Nabeel Aslam。

這篇綜述闡述了量子傳感存在的問(wèn)題，分析了量子傳感的應(yīng)用現(xiàn)狀，并討論了量子傳感走向商業(yè)化的途徑。該文章重點(diǎn)介紹了兩種前途光明的量子傳感平臺(tái)：光泵原子磁強(qiáng)計(jì)（OPM）和金剛石氮空位（NV）中心。另外，該綜述文章剖析了從腦成像到單細(xì)胞光譜學(xué)的四個(gè)案例研究，突出了生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的廣泛適用性。

量子傳感器及量子傳感平臺(tái)

量子傳感器是利用量子相干、干涉和糾纏來(lái)測(cè)量目標(biāo)物理量的單個(gè)系統(tǒng)或系統(tǒng)集合。量子傳感器已經(jīng)在工作原理迥異的多種系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)。這種多樣性使其各自適用于不同應(yīng)用領(lǐng)域，并允許它們?cè)谑褂弥袃?yōu)劣互補(bǔ)。量子傳感器有三種突出的應(yīng)用平臺(tái)：超導(dǎo)電路（即為超導(dǎo)量子干涉器件SQUID）、原子系綜（Atomic ensembles，即為OPM）和固態(tài)自旋（Solid-state spins，即為金剛石NV中心）。

文中重點(diǎn)介紹了“OPM”和“金剛石NV中心”這兩種量子傳感平臺(tái)。OPM和NV中心可以?xún)?yōu)勢(shì)和劣勢(shì)互補(bǔ)。OPM的高靈敏度使其適用于微弱磁場(chǎng)的宏觀檢測(cè)，如大腦和心臟產(chǎn)生的磁場(chǎng)。相反，NV中心的一項(xiàng)主要優(yōu)勢(shì)是傳感器到樣本的距離短，這樣就能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)微弱微觀信號(hào)的高空間分辨率和高靈敏度探測(cè)。此外，NV中心是一種多功能傳感器（可檢測(cè)交流和直流磁場(chǎng)、溫度等），可在各種條件下工作。這種多功能性使NV中心對(duì)細(xì)胞水平的光譜學(xué)和診斷學(xué)應(yīng)用具有吸引力。

圖2 OPM和NV磁強(qiáng)計(jì)的工作原理

四大量子傳感應(yīng)用案例

1. 基于OPM的腦磁圖（MEG）

對(duì)人體生物磁性的監(jiān)測(cè)和成像對(duì)于診斷和治療來(lái)說(shuō)大有用處。這些人體生物磁場(chǎng)可由MEG檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果可用于如癲癇、癡呆等腦損傷和腦疾病的研究。盡管MEG在商業(yè)和臨床上均得到了廣泛應(yīng)用，但其苛刻的操作條件仍然存在嚴(yán)重的局限性。量子傳感技術(shù)的出現(xiàn)為解決這些限制開(kāi)辟了新途徑。

OPM無(wú)需低溫工作條件，因此顯著簡(jiǎn)化了傳感器架構(gòu)，同時(shí)縮短了傳感器到樣本的距離。OPM的另一項(xiàng)優(yōu)勢(shì)是能夠探測(cè)矢量磁場(chǎng)。此外，OPM微型化的研究進(jìn)展已使OPM-MEG原型得以實(shí)現(xiàn)（如圖3a），為其實(shí)際應(yīng)用鋪平了道路。

圖3 基于OPM的MEG

2. 細(xì)胞和組織的基于NV的磁傳感和成像

單個(gè)細(xì)胞和組織也可以產(chǎn)生磁場(chǎng)。磁性標(biāo)記能夠以磁性納米顆粒（MNP）或自旋標(biāo)記的形式引入生命系統(tǒng)。但這些磁場(chǎng)均需要具有高靈敏度和高空間分辨率的生物兼容磁強(qiáng)計(jì)來(lái)測(cè)量。進(jìn)行此類(lèi)研究的常用方法有兩種：一種方法是使用毫米級(jí)金剛石芯片，該芯片帶有NV中心組成的微米級(jí)薄表面層；另一種方法是使用含有NV中心的納米金剛石，可將其注射或攝取到細(xì)胞/組織中并功能化，例如靶向蛋白質(zhì)。

標(biāo)記、探測(cè)和靶向單個(gè)細(xì)胞對(duì)于如區(qū)分癌細(xì)胞與健康細(xì)胞等診斷應(yīng)用來(lái)說(shuō)很有幫助。MNP構(gòu)成了磁免疫分析技術(shù)的基礎(chǔ)，磁免疫分析技術(shù)是一種新興的輔助診斷方式，與熒光標(biāo)記相比更具潛在優(yōu)勢(shì)：長(zhǎng)期穩(wěn)定性、可忽略的背景信號(hào)以及定量檢測(cè)。金剛石NV中心目前已用于各種生物樣本中MNP的定量檢測(cè)和寬視場(chǎng)成像，具有微米級(jí)分辨率和毫米級(jí)視場(chǎng)。

圖4 生物樣本的基于NV中心的磁傳感

3. 基于NV中心的納米級(jí)和微米級(jí)核磁共振（NMR）

傳統(tǒng)NMR的主要限制是靈敏度低，通常需要毫米級(jí)樣本。將NMR波譜擴(kuò)展到微米級(jí)和納米級(jí)樣本有望實(shí)現(xiàn)令人興奮的應(yīng)用。

基于NV的磁強(qiáng)計(jì)的出現(xiàn)，使得在環(huán)境條件下對(duì)納米級(jí)和微米級(jí)樣本進(jìn)行NMR波譜分析成為可能。如圖5a所示，可將樣本放置于金剛石NV中心附近，探測(cè)距離在納米到微米范圍，取決于具體應(yīng)用。在納米尺度，基于NV的NMR受益于樣本自旋的統(tǒng)計(jì)極化；而在微米尺度上，由于熱極化占主導(dǎo)地位，通常需要通過(guò)強(qiáng)磁場(chǎng)和超極化的方法來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)。

NV中心的一個(gè)特點(diǎn)是其磁場(chǎng)傳感帶寬大，頻率范圍從直流（0 Hz）到千兆赫（GHz）。因此，利用相同實(shí)驗(yàn)裝置就能檢測(cè)多種原子核自旋乃至電子自旋，而無(wú)需像傳統(tǒng)NMR和電子順磁共振波譜學(xué)那樣必須改變射頻設(shè)備。在對(duì)生物樣本成像時(shí)，基于NV的NMR可充分發(fā)揮自身潛力，因?yàn)樗梢越沂炯{米尺度到微米尺度的化學(xué)成分變化（如圖5d）。

圖5 基于NV中心的NMR

4. 基于NV的量子溫度測(cè)量

利用納米金剛石的NV進(jìn)行活體納米級(jí)溫度測(cè)量，能夠?qū)?xì)胞和小型生物中各種與溫度相關(guān)的生物現(xiàn)象進(jìn)行局部探測(cè)，包括外部熱梯度和內(nèi)部熱產(chǎn)生的影響，也可為控制細(xì)胞周期和有機(jī)體發(fā)育提供工具。

與磁場(chǎng)傳感一樣，基于NV的量子溫度測(cè)量依賴(lài)于源自金剛石熱膨脹的微波躍遷頻率的溫度相關(guān)變化（如圖6a）。為了優(yōu)化靈敏度，同時(shí)最小化對(duì)其他影響的敏感性，通常使用四點(diǎn)測(cè)量方案（如圖6b）。納米金剛石量子傳感器非常適合用于細(xì)胞和小型生物的高空間分辨率溫度傳感。與傳統(tǒng)的溫度探針相比，納米金剛石量子傳感器具有納米級(jí)、穩(wěn)定性和生物相容性等特點(diǎn)。靈敏的納米級(jí)溫度測(cè)量在生命科學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域開(kāi)辟了許多可能性，特別是與紅外激光照射引起的局部外源加熱相結(jié)合的應(yīng)用（如圖6c）。

圖6 基于納米金剛石NV中心的溫度測(cè)量

總結(jié)

在過(guò)去十年中，量子傳感器領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步，已從早期的原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)逐步發(fā)展到生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的實(shí)際應(yīng)用。盡管量子傳感器前途光明，但仍然存在諸多挑戰(zhàn)，這些問(wèn)題的探索與解決可能需要多學(xué)術(shù)領(lǐng)域和行業(yè)之間的相互合作。一方面，當(dāng)前量子傳感器的靈敏度可能需要通過(guò)新的傳感途徑與材料開(kāi)發(fā)相結(jié)合來(lái)進(jìn)一步提升。另一方面，這些技術(shù)需要通過(guò)進(jìn)一步集成化和微型化，才能夠在現(xiàn)實(shí)條件下實(shí)現(xiàn)可擴(kuò)展性和易操作性，這將是量子傳感器技術(shù)廣泛應(yīng)用和成功商業(yè)化的關(guān)鍵。伴隨這些技術(shù)改進(jìn)，量子傳感器有望成為生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)表征和診斷的關(guān)鍵工具。

審核編輯：劉清