通過(guò)可穿戴化學(xué)傳感器發(fā)現(xiàn)非侵入性可獲取的生物標(biāo)志物

針對(duì)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的研究，通常需要受試者頻繁去醫(yī)院就診，并忍受侵入性操作（例如抽血或組織活檢），這會(huì)增加患者的退出率，同時(shí)阻礙了用于診斷和無(wú)癥狀疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物研究（圖1a）。因此，與間歇性及侵入性實(shí)驗(yàn)室血液或組織分析相比，可穿戴化學(xué)傳感正成為一種新興技術(shù)，它可以實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)地捕獲豐富的分子信息（圖1a），用于篩選備選體液（如汗液、唾液、眼淚和間質(zhì)液（ISF））中潛在的生物標(biāo)志物。研究人員通過(guò)使用設(shè)計(jì)合適的可穿戴傳感器，結(jié)合數(shù)據(jù)處理，對(duì)被分析物進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)新的非侵入性可獲取的生物標(biāo)志物（圖1b）。

圖1 可穿戴化學(xué)傳感器的主要生物識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)策略

新興物聯(lián)網(wǎng)（IoT）作為一種可以通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)交換數(shù)據(jù)的連接對(duì)象網(wǎng)絡(luò)，有望徹底改變傳統(tǒng)的集中臨床環(huán)境的醫(yī)療模式。物聯(lián)網(wǎng)通過(guò)將分析工具小型化并集成到一個(gè)可實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程、無(wú)線(xiàn)、個(gè)性化健康監(jiān)測(cè)的人體可穿戴平臺(tái)上，為開(kāi)發(fā)可穿戴傳感器技術(shù)提供了巨大的機(jī)會(huì)（圖1c）。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，近日，美國(guó)加州大學(xué)（University of California）與加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）的研究人員在《自然評(píng)論化學(xué)》（Nature Reviews Chemistry）期刊上發(fā)表了一篇題為“Wearable chemical sensors for biomarker discovery in the omics era”的綜述性論文，概述了可穿戴化學(xué)傳感器的研究，并深入分析了基于可穿戴傳感器的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的未來(lái)方向。

在該綜述文章中，研究人員首先介紹了傳感器設(shè)計(jì)和流體采樣所需的潛在生物標(biāo)志候選物的分類(lèi)和化學(xué)性質(zhì)。隨后討論了現(xiàn)有可穿戴化學(xué)傳感器所使用的電化學(xué)和光轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，以及用于連續(xù)監(jiān)測(cè)廣泛分子特征的新興方法。最后，總結(jié)了在正常和異常條件下使用強(qiáng)大的計(jì)算工具連續(xù)獲得的豐富分子數(shù)據(jù)，以識(shí)別新的生物標(biāo)志物。該綜述文章的目的是讓人們關(guān)注快速涌現(xiàn)的可穿戴化學(xué)傳感器的獨(dú)特能力，并結(jié)合現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析工具，將人們對(duì)生物標(biāo)志物的認(rèn)知從實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展到人體。

研究人員表示，雖然生物標(biāo)志物在臨床評(píng)估中具有重要意義，但發(fā)現(xiàn)新的、特異的單分子生物標(biāo)志物仍具有挑戰(zhàn)性。因?yàn)榭赡苡幸恍┮阎蛭粗那闆r與新化合物有關(guān)。然而，對(duì)每種疾病的單種生物標(biāo)志物的濃度進(jìn)行試驗(yàn)和誤差測(cè)試既昂貴又耗時(shí)?？纱┐骰瘜W(xué)傳感器通過(guò)同時(shí)監(jiān)測(cè)廣泛分子特征進(jìn)行多組學(xué)分析，為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)提供了一種很有吸引力的方法。在發(fā)現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)快速變化的生物標(biāo)志物方面，持續(xù)監(jiān)測(cè)和識(shí)別時(shí)間模式的獨(dú)特能力是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。為了方便可穿戴生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，候選分子或分子片段應(yīng)存在于可替代生物流體（如汗液、唾液和間質(zhì)液）中。考慮到它們通常來(lái)源于血液或分泌物腺體，候選生物標(biāo)志物應(yīng)是穩(wěn)定的，最好是帶電物種，分子量小，易于從血液中分離，并與其血液對(duì)應(yīng)物或目標(biāo)健康狀況有潛在聯(lián)系。這些通常包括各種代謝物、電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素和治療藥物等。

圖2 可穿戴化學(xué)傳感器中的主要生物識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)策略

盡管新興的親和性生物傳感技術(shù)在檢測(cè)生物流體中廣泛分析物方面具有巨大的前景，但在穩(wěn)定性和可逆性方面，仍有許多挑戰(zhàn)需要關(guān)注。特別是連續(xù)檢測(cè)強(qiáng)烈依賴(lài)于再生活性傳感器表面，并在原位實(shí)現(xiàn)可逆靶結(jié)合，而無(wú)需額外的洗滌步驟或化學(xué)添加。這種傳感器再生可以通過(guò)調(diào)節(jié)生物受體和靶分子（例如氫鍵、范德華力和靜電相互作用等）之間的分子間作用力，通過(guò)各種刺激（如熱、光、電場(chǎng)、超聲場(chǎng)、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和離子強(qiáng)度或pH）來(lái)實(shí)現(xiàn)（圖3c）。

圖3 生物傳感的新興可穿戴傳感策略

研究人員進(jìn)一步表示，隨著可穿戴化學(xué)傳感器變得越來(lái)越強(qiáng)大，機(jī)器學(xué)習(xí)算法更能夠?qū)εc獨(dú)特健康模式相對(duì)應(yīng)的化學(xué)和生物物理數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)，并基于不同健康狀況的分子特征提供對(duì)醫(yī)療結(jié)果的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。機(jī)器學(xué)習(xí)不僅可用于預(yù)測(cè)事件，還可用于識(shí)別事件發(fā)生的時(shí)間。這種系統(tǒng)可以應(yīng)用于癲癇患者驚厥的檢測(cè)，其中皮膚電導(dǎo)反應(yīng)數(shù)據(jù)、心率、溫度和運(yùn)動(dòng)傳感器可以檢測(cè)事件發(fā)生的時(shí)間，并向護(hù)理人員發(fā)出警報(bào)。除了監(jiān)督回歸和分類(lèi)模型，無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法還可以實(shí)現(xiàn)從未標(biāo)記的分子傳感數(shù)據(jù)中識(shí)別關(guān)鍵的未被識(shí)別的特征。這可以進(jìn)一步用于傳感器信息的降維表示和數(shù)據(jù)集群內(nèi)異常的檢測(cè)（通過(guò)諸如K-均值聚類(lèi)的模型，圖4f）。在對(duì)可穿戴生物傳感數(shù)據(jù)進(jìn)行全面處理后，可以集成強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法，以輔助醫(yī)療建議和及時(shí)干預(yù)（圖4f）。

圖4 可穿戴生物傳感器數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)

研究人員指出，雖然前景廣闊，但目前能夠在體內(nèi)持續(xù)篩選的分析物分子的范圍僅限于少量代謝產(chǎn)物和電解質(zhì)。迫切需要開(kāi)發(fā)下一代可穿戴化學(xué)傳感器，以監(jiān)測(cè)更廣泛的候選生物標(biāo)志物。在這方面，非常需要基于與合適的信號(hào)標(biāo)簽和原位再生策略相結(jié)合的分子開(kāi)關(guān)的新型親和性生物傳感器。另一個(gè)關(guān)鍵限制是，可獲得和可檢測(cè)的分析物的目錄僅限于可輕易地從血液中分離或由外分泌/內(nèi)分泌腺分泌的小分子。

總體而言，基于可穿戴傳感器的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)高度交叉的領(lǐng)域。需要化學(xué)家、生物學(xué)家、工程師和醫(yī)生密切合作，開(kāi)發(fā)高性能集成多路可穿戴化學(xué)傳感器系統(tǒng)，以預(yù)測(cè)和預(yù)防不可避免的事情。研究人員設(shè)想，這種可穿戴傳感技術(shù)的發(fā)展將導(dǎo)致代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和其它組學(xué)的持續(xù)實(shí)時(shí)分析。從大規(guī)模人體研究中不斷收集的大量數(shù)據(jù)，加上有效的數(shù)據(jù)融合和數(shù)據(jù)挖掘方法，將有助于實(shí)現(xiàn)早期疾病預(yù)測(cè)、診斷和及時(shí)干預(yù)。

審核編輯：郭婷