基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料的生物傳感系統(tǒng)研究

傳統(tǒng)的熒光材料進(jìn)入人類社會已近700余年，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于涂料、化學(xué)、生化分析、藥物示蹤等各個(gè)領(lǐng)域。近年以來，以發(fā)光材料為技術(shù)基礎(chǔ)并結(jié)合合成生物學(xué)、納米材料科學(xué)等促進(jìn)了新型功能材料的研究進(jìn)展，為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)以及材料科學(xué)等領(lǐng)域注入了新的活力。

自2001年，聚集誘導(dǎo)發(fā)光（Aggregation-Induced Emission，AIE）現(xiàn)象被正式定義以來，我國部分先進(jìn)的研究團(tuán)隊(duì)長期專注于該領(lǐng)域技術(shù)的研究與應(yīng)用探索。日前，來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的張鵬飛副研究員深入介紹了近
年以來我國聚集發(fā)光材在生物化學(xué)傳感與藥物遞送方面研究進(jìn)展和應(yīng)用方向。

張鵬飛副研究員 張鵬飛現(xiàn)為中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所納米中心副研究員，長期從事聚集誘導(dǎo)發(fā)光新材料、納米分析新方法及藥物遞送新技術(shù)的研究工作。

研發(fā)出基于聚集發(fā)光原理的多功能光學(xué)探針，在智能傳感、功能成像、生物檢測、免疫治療等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。他在多個(gè)國際知名雜志發(fā)表SCI源刊論文百余篇，申請相關(guān)專利50余項(xiàng)，先后主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省國際合作項(xiàng)目、深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院國際合作項(xiàng)目等，參與了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中國科技部政府間國際科技創(chuàng)新合作重點(diǎn)專項(xiàng)及合成生物學(xué)專項(xiàng)等重大研究項(xiàng)目多項(xiàng)。

我國院士首次提出“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”原創(chuàng)概念 從歷史上看，“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”并非全新的發(fā)現(xiàn)成果。早在18世紀(jì)，科學(xué)家Edward Daniel Clarke和Sir George G. Stokes先后提出了類似發(fā)現(xiàn)。例如Stokes在報(bào)道中寫道，“這些氰亞鉑酸鹽只在固態(tài)發(fā)光，它們的溶液看上去與水無異?！币簿褪钦f，這種分子處于溶液狀態(tài)時(shí)不發(fā)光，其在聚集態(tài)和固體狀態(tài)下才發(fā)光。但是，這些發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)并未引起重視。

阻礙其發(fā)展的主要原因在于，熒光科學(xué)領(lǐng)域已在早期形成了通識性概念，即“聚集導(dǎo)致猝滅”（aggregation-caused quenching，ACQ）。ACQ現(xiàn)象表明：很多有機(jī)和無機(jī)的熒光分子在低濃度條件下可以高效發(fā)光，其檢測水平隨著濃度呈線性增長；但到高濃度或者聚集狀態(tài)下，發(fā)光能力極大減弱甚至完全消失，這就是聚集猝滅現(xiàn)象。不過，由于其在性狀上的固有限制，使得該類材料在應(yīng)用領(lǐng)域中大大受限。

2001年，香港科技大學(xué)的唐本忠院士及其團(tuán)隊(duì)注意到，一類有機(jī)分子在溶液中不發(fā)光，在溶液揮發(fā)后，分子變?yōu)榫奂癄顟B(tài)或固態(tài)時(shí)表現(xiàn)出增強(qiáng)的發(fā)光特性。由于這種發(fā)光增強(qiáng)是分子聚集，也就是分子運(yùn)動受限所導(dǎo)致的，因此他將這種現(xiàn)象定義為“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”（Aggregation-Induced Emission，AIE）。具備這種特性的熒光分子被稱為AIEgen。



▲圖丨傳統(tǒng)光敏劑的聚集熒光猝滅與六苯基噻咯的聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）效應(yīng)對比（來源：ACS Publications） 張鵬飛介紹，針對AIE的研究可以從分子運(yùn)動的角度來理解：該類分子處于分散態(tài)時(shí)將會劇烈運(yùn)動，只有當(dāng)分子由于發(fā)生聚集或空間限域等原因?qū)е路肿觾?nèi)運(yùn)動受限，其能夠在吸收光以后保持一定的構(gòu)象而不發(fā)生運(yùn)動，從而發(fā)出加強(qiáng)的熒光。

“AIE現(xiàn)象及其材料的發(fā)展具有重要的科學(xué)價(jià)值和實(shí)際意義，對于該類材料而言，僅需調(diào)整分子在分散態(tài)與聚集態(tài)之間的變化，即可賦予其全新的性質(zhì)，同時(shí)，分子內(nèi)運(yùn)動受限的基本原理為其在傳感器的開發(fā)領(lǐng)域中占據(jù)了一席之地?！睆堸i飛介紹道，“相比于ACQ系統(tǒng)，AIE材料的固態(tài)發(fā)光特性特別適用于脫離溶液的傳感器系統(tǒng)，并且具有更好的響應(yīng)和光穩(wěn)定性?！?/strong>

總體而言，AIE材料由于啟發(fā)人們開始關(guān)注分子聚集態(tài)呈現(xiàn)出傳統(tǒng)光敏材料在分子態(tài)所不具備的新特性，為技術(shù)應(yīng)用的發(fā)展提供了無限可能。2020年，AIE研究入選國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC）評選的年度化學(xué)領(lǐng)域十大新興技術(shù)。

多重優(yōu)勢，彌合各個(gè)領(lǐng)域的檢測需要 聚集誘導(dǎo)發(fā)光的現(xiàn)象與概念推動了對有機(jī)發(fā)光機(jī)制以及發(fā)光材料分子設(shè)計(jì)、制備和應(yīng)用等方面的深入研究，各種類型的聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料在智能傳感、生物成像、生物安全等實(shí)際應(yīng)用方面顯示出巨大的潛力。

目前，其衍生產(chǎn)品主要在于三個(gè)方向：

高效率光電轉(zhuǎn)化材料和器件的開發(fā)與應(yīng)用，即以OLED為主的液晶顯示和照明領(lǐng)域，發(fā)展出一系列具有自主知識產(chǎn)權(quán)的電致發(fā)光材料及工藝設(shè)備；

高靈敏度和高特異性的智能傳感設(shè)備，包括指紋檢測、爆炸物探測、細(xì)菌甄別、食品質(zhì)量監(jiān)測、化學(xué)傳感器等，涉及多類別復(fù)合型和高通量檢測設(shè)備；

以及高分辨率和對比度的成像和示蹤設(shè)備，包括血管成像、細(xì)胞器影像、細(xì)胞追蹤等，其將結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)療，從而滿足醫(yī)療健康和生物、制藥等領(lǐng)域的重大需求。



（來源：Chinese Journal of Chemistry）

2015年，張鵬飛來到香港科技大學(xué)，跟隨唐本忠院士進(jìn)行博士期間的研究工作，其專注于開拓基于AIE發(fā)光材料的新分析方法與多功能成像探針。

利用該類材料獨(dú)特的激活點(diǎn)亮發(fā)光特性與固態(tài)發(fā)光特性打造出新型化學(xué)/生物傳感器，從而探索光學(xué)探針在智能傳感、功能成像、生物檢測等方面的應(yīng)用。

“當(dāng)前的AIE技術(shù)已經(jīng)成為了一種通用的平臺技術(shù)來幫助我們設(shè)計(jì)傳感器件。”張鵬飛介紹，“只需在AIE分子上引入一些分子識別基團(tuán)，經(jīng)過修飾的AIE分子就可以充當(dāng)傳感器中的換能器，從而將待測的物理或化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為熒光信號。”

基于AIE材料的傳感器件由于具備無水免洗、實(shí)時(shí)原位、快速檢測以及高信號強(qiáng)度、高選擇性的優(yōu)勢，彌合了來自各個(gè)領(lǐng)域中的檢測需要。

舉例來說，發(fā)生在飛機(jī)、航天器上的材料斷裂往往會帶來致命的災(zāi)難，但在宏觀上這些微小的斷裂很難被觀測。而利用AIE材料分子運(yùn)動受限的特點(diǎn)，研究人員可以快速排查到斷裂部位。并且不需要借助電鏡，就可以進(jìn)行實(shí)時(shí)原位的分析。

2018年，張鵬飛與唐本忠院士及其團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的AIE轉(zhuǎn)基因現(xiàn)場檢測試劑盒及配套儀器，實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因食品的快速可視化檢測。對于農(nóng)產(chǎn)品和食品來說，檢測時(shí)間越長，變質(zhì)的可能性就越大，而這種快速的可視化檢測滿足了來自食品檢測效率方面的需求。

AIE材料成為醫(yī)學(xué)診斷與疾病治療領(lǐng)域的高效工具

近年以來，張鵬飛團(tuán)隊(duì)逐漸關(guān)注于來自生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用需求，結(jié)合生物醫(yī)學(xué)新發(fā)現(xiàn)與新機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)致力于探索新一代疾病的光學(xué)診療方法與技術(shù)，試圖為醫(yī)學(xué)診斷與疾病治療領(lǐng)域提供新工具。

“有趣的是，分子聚集現(xiàn)象在生物學(xué)領(lǐng)域中也并不罕見。例如常見的阿爾茲海默癥和帕金森癥，均表現(xiàn)出特定的蛋白質(zhì)聚集。這些現(xiàn)象就特別適合基于AIE材料的檢測，從而進(jìn)一步展開研究工作。”張鵬飛表示，除此之外，AIE還可以被修飾在一些藥物載體或者探針上面，從而更好地針對藥物遞送開展研究。

從2012年開始，張鵬飛長期圍繞藥物及生物體的體內(nèi)示蹤開發(fā)近紅外光學(xué)探針，迄今為止，已經(jīng)開發(fā)出多種近紅外光學(xué)探針用于生物大分子藥物/載體、病毒、細(xì)胞等的示蹤。

2020年，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)出近紅外二區(qū)AIE光學(xué)探針用于仿生納米機(jī)器人系統(tǒng)的示蹤與定位。該系統(tǒng)結(jié)合AIE活性聚合物與自然殺傷細(xì)胞（NK）模擬納米機(jī)器人，可以在體內(nèi)跨越血腦屏障并且主動積聚在腦基質(zhì)中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，針對腦膠質(zhì)治療過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測與定位，為納米尺度開展機(jī)器人的開發(fā)提供了便攜的 “GPS” 定位系統(tǒng)。



（來源：ACS Nano）

日前，基于科技部政府間合作項(xiàng)目的契機(jī)，張鵬飛協(xié)同中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的多位研究人員與唐本忠院士團(tuán)隊(duì)再發(fā)新刊，制備了一種具有近紅外特性的DC膜仿生納米聚集體。

這種納米顆粒由負(fù)載AIE染料的納米顆粒內(nèi)核和包覆于顆粒外的成熟DC細(xì)胞膜組成，可以激活T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白（HSPs）的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞在低溫光熱的條件下對熱更敏感從而抑制腫瘤的生長，從而實(shí)現(xiàn)低溫光熱和免疫治療的協(xié)同作用。



▲圖丨制備的仿生納米顆粒在體內(nèi)的腫瘤靶向性（來源：Advanced Funtional Materials）

“對于生物檢測而言，基于AIE材料的生物探針可以提供更低的背景和更可靠的信號。同時(shí)，AIE探針還具有無需洗滌步驟的優(yōu)點(diǎn)，大大節(jié)省了操作時(shí)間，并且避免了檢測樣本信息的損失?！?/strong>在此之后，張鵬飛還針對AIE發(fā)光劑（AIEgens）的制造與發(fā)現(xiàn)展開進(jìn)一步講解。

近年以來，出于對有機(jī)合成的AIEgens潛在的低生物相容性、高細(xì)胞毒性和環(huán)境污染等方面的擔(dān)憂，人們開始研究自然衍生的AIEgens，從而實(shí)現(xiàn)安全、可靠的生物醫(yī)學(xué)研究。

“我們在草藥中發(fā)現(xiàn)，部分天然存在的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有熒光發(fā)射和AIE特性，其將在生物成像和治療方面具有巨大潛力。”張鵬飛認(rèn)為，與傳統(tǒng)的AIEgens相比，天然BioAIEgens，例如異喹啉類生物堿、黃酮類等分子，具有更優(yōu)的生物相容性、可降解性，并且便于大量獲得。而且不需要有機(jī)合成，因此污染更少，生產(chǎn)成本更低。因此，天然BioAIEgens的研究，將有助于進(jìn)一步推動AIE材料在生物醫(yī)學(xué)和傳感應(yīng)用領(lǐng)域的開發(fā)工作。

“迄今為止，我們對于AIE的研究僅僅到達(dá)了該領(lǐng)域中的冰山一角。”張鵬飛最后總結(jié)道，“在發(fā)現(xiàn)了AIE現(xiàn)象之后，我們需要更加關(guān)注于分子聚集之后所帶來的性質(zhì)上的變化。不僅僅在于波長、顏色，其在壽命等諸多方面均可能帶來新的影響，從而對于熒光探針和器件的設(shè)計(jì)與研究工作產(chǎn)生進(jìn)一步的啟發(fā)。”






審核編輯：劉清