微針與微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用

微針因具有使用便捷、無痛等優(yōu)點，在取樣檢測、透皮給藥等生物醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域得到了日益廣泛的應(yīng)用。微流控芯片可對微量流體進行操控，具有試劑損耗少、檢測速度快、靈敏度高等優(yōu)點，在生化分析、環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域備受關(guān)注。早期，微流控芯片與微針的發(fā)展相對獨立；隨著微流控與微針在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和3D打印等先進微加工方法的出現(xiàn)，近年來微針與微流控芯片呈現(xiàn)出越來越多的結(jié)合應(yīng)用的趨勢，已初步應(yīng)用于皮下取樣、藥物遞送等方面。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，北京化工大學(xué)研究人員在《分析化學(xué)評述與進展》期刊上發(fā)表論文，針對近年來微針與微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用進行了綜述，歸納總結(jié)了微流控芯片與微針結(jié)合應(yīng)用的方法體系，對二者結(jié)合應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)進行了討論，并對其發(fā)展趨勢進行了展望。

微針和微流控芯片的一體化制備

在結(jié)構(gòu)和功能方面，微針和微流控芯片具有相似性，因而二者具有明顯的進行一體化制備的潛力。在硬件方面，微針和微流控芯片一體化制備有利于將二者優(yōu)勢結(jié)合起來，在醫(yī)療、生化分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，實現(xiàn)精準(zhǔn)、無痛的藥物遞送，以及生物樣本采集診斷等。表1歸納了目前已經(jīng)實現(xiàn)的具有代表性的一體化制備方法。

表1 常見的一體化制備加工技術(shù)

微流控芯片的主要特點是利用微通道等結(jié)構(gòu)實現(xiàn)對微量流體的控制，使流體按照設(shè)計的路徑流動，如在微針結(jié)構(gòu)的制備成型過程中，同時將微流控芯片中常見的微通道結(jié)構(gòu)嵌入到微針結(jié)構(gòu)內(nèi)，將微針采集的流體直接引入到微流控芯片內(nèi)進行分析檢測，顯著提高了檢測效率和準(zhǔn)確度。與之相反，也可將微流控芯片中的載藥流體定向輸運到與之相連的微針表面，實現(xiàn)藥物的遞送。如圖1所示，研究人員制備了帶有微流道結(jié)構(gòu)的微針，這些微流道協(xié)助將藥物運輸?shù)结樇?，實現(xiàn)給藥的目的。

圖1 表面帶有微結(jié)構(gòu)的微針：（A）單個微針從20°傾斜角度觀察；（B）單個微針俯視圖；（C）微針陣列從20°傾斜角度觀察；（D）微針陣列俯視圖。

除了在微針表面挖槽添加控制流體運動方向的微通道（開放流道）外，在微針針頭內(nèi)部也可制備微通道（閉合流道），對流體進行主動操控，從而實現(xiàn)液體或藥物的精準(zhǔn)遞送。如圖2所示，研究人員利用了雙光子激光系統(tǒng)，將微針系統(tǒng)和微流道相結(jié)合，制備了一種針頭內(nèi)部含有微通道的微針陣列。通過該技術(shù)制備多用途的藥物注射和流體采樣系統(tǒng)，具有加工過程簡單、藥物輸送效率高、采樣速度快等優(yōu)勢。

圖2 結(jié)合雙光子系統(tǒng)的含有微通道的微針陣列

微針結(jié)構(gòu)參與的微流控器件

在部分微流控芯片中，僅靠微通道自身的物理結(jié)構(gòu)和表面親疏水特性不容易精準(zhǔn)控制液滴的生成以及芯片內(nèi)液滴的運動過程。因此，研究者嘗試將微針整合在微流控芯片中，以中空微針內(nèi)的液體作為分散相，利用連續(xù)相對分散相流體的持續(xù)剪切作用產(chǎn)生微液滴，從而實現(xiàn)液滴的精準(zhǔn)可控制備，以備后續(xù)的實驗檢測。如圖3A所示，研究人員對傳統(tǒng)的微流控芯片的幾何結(jié)構(gòu)進行了修改，在流動的聚焦節(jié)點處插入一根微針，對分散相流體實現(xiàn)了三維流動聚焦的拉伸和斷裂，結(jié)果表明，此結(jié)構(gòu)布置可在5~5μm范圍內(nèi)靈活調(diào)控液滴直徑，并且實現(xiàn)了高通量穩(wěn)定的液滴生成。

在一些醫(yī)療和食品安全篩查檢測過程中，目前最先進的阻抗流式細胞術(shù)檢測方法是在微流體通道中嵌入電極，測量傳感區(qū)域細胞存在的電阻抗。然而，這種方法使用的電極昂貴且制造過程復(fù)雜，重復(fù)使用制備的電極還需要密集和繁瑣的清潔過程。為了簡化檢測過程，研究者采用在微流控芯片中嵌入微針結(jié)構(gòu)的方法，將兩個微針放置在微通道內(nèi)，用于細胞檢測和電測量。如圖3B所示，在PDMS基材的微流控芯片內(nèi)，添加以鎢制的微針作為電極，使用后從微通道中移除也較為簡便，還可通過超聲清洗等簡單的清洗后重復(fù)使用。該裝置在細胞檢測傳感器的核心功能不受影響的基礎(chǔ)上，還具有成本低廉、制作簡便的優(yōu)點。

圖3 內(nèi)置微針的微流控芯片：（A）內(nèi)置微針在微流控芯片中參與液滴生成；（B）使用微針做電極的微流控芯片三維示意圖及感應(yīng)區(qū)俯視圖。

微針與微流控芯片在多領(lǐng)域的結(jié)合應(yīng)用

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中使用的皮下注射針，在注射或提取過程中會產(chǎn)生不可避免的疼痛，因此人們對于無痛注射的需求逐漸增高，微針因具有微創(chuàng)無痛的特點而得以快速發(fā)展。在現(xiàn)有的檢測分析方法中，結(jié)合微流控芯片的檢測技術(shù)更為精準(zhǔn)便捷，復(fù)雜樣品的分析和處理過程可在一塊芯片上實現(xiàn)。因此，將微針和微流控芯片相結(jié)合，有助于實現(xiàn)一體化的樣品采樣與分析，具有效率高、成本低的特點。目前，兩者已經(jīng)結(jié)合應(yīng)用在皮下取樣、藥物輸運、細胞分析等方面。一些常見的應(yīng)用如表2所示。

表2 微針和微流控常見的結(jié)合應(yīng)用

血液和間質(zhì)液采樣較多利用微針提取樣本，有研究人員提出了一種集成了微流控芯片的指紋微針陣列，并用于提取體液樣本。該裝置由手指壓力驅(qū)動，使用戶可簡單、快速、有效地收集自己的體液，而無需醫(yī)務(wù)人員的幫助。如圖4所示，手指按壓電源供電，并利用手指壓力引導(dǎo)流體從微針陣列到達儲層出口，與微流控芯片通道相連，完成取樣。該設(shè)計可用于微創(chuàng)個性化醫(yī)療設(shè)備，結(jié)合了微流控芯片的微針陣列整體使用聚合物等低成本材料制造，相比傳統(tǒng)醫(yī)療設(shè)備成本低廉且可實現(xiàn)用完即棄。

綜上所述，隨著微加工成型技術(shù)的發(fā)展以及近年來各種新材料的廣泛使用，微針與微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用不斷創(chuàng)新，由于結(jié)合了微針和微流控系統(tǒng)的雙重優(yōu)勢，在皮下取樣分析、藥物遞送、細胞檢測等領(lǐng)域得到了初步應(yīng)用，不僅采樣或給藥過程無痛苦，微針和微流控結(jié)合芯片還可作為可穿戴式微傳感器實現(xiàn)實時監(jiān)測；此外，微針與微流控芯片的結(jié)合還降低了檢測成本，使得檢測過程更便捷、快速和準(zhǔn)確。目前，微針和微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用還處于初級階段，未來還可從微針芯片材料的功能化、微針和微流控芯片的一體批量化成型技術(shù)、更精準(zhǔn)可控的微針/微流控結(jié)合藥物給藥或體液采集技術(shù)、可植入式微流控微針一體化芯片等方向開展深入研究，并在生命體征檢測、腫瘤標(biāo)志物、生物大分子檢測等領(lǐng)域加以應(yīng)用。