基于仿生人工微管系統(tǒng) 為微納機(jī)器人架起一座“專用高速公路”

用微納機(jī)器人精準(zhǔn)遞送藥物一直是科學(xué)家想實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，從實(shí)際應(yīng)用的角度來看，如果讓微納機(jī)器人自主或借助外場(chǎng)操控，實(shí)現(xiàn)自己走到病灶，或者達(dá)到人體內(nèi)的精準(zhǔn)位置釋放藥物，無論從應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究都是一種巨大的進(jìn)步。

但這是一條充滿荊棘的道路，對(duì)此，德國康斯坦茨大學(xué)物理系博士后顧紅日打了一個(gè)比喻：“這就像是在風(fēng)雨交加的天氣中，想通過無人機(jī)把快遞送到遙遠(yuǎn)的村莊。”

遠(yuǎn)途、環(huán)境障礙、是否可控，每一道關(guān)卡都讓實(shí)現(xiàn)“安全、平穩(wěn)地運(yùn)輸”充滿不確定性。但實(shí)際上，將尺度縮小幾千倍到微納尺度，微納機(jī)器人實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送藥物比無人機(jī)送快遞的情況復(fù)雜得多、難度也更大。

近期，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開發(fā)了一種仿生人工微管系統(tǒng)，這是一種由磁性顆粒組成的嵌入式微纖維，其“細(xì)而長(zhǎng)”的形狀與頭發(fā)絲類似，寬度80微米、高度40微米，長(zhǎng)度則可以達(dá)到幾厘米。

在微納尺度下，該人工微管為微納機(jī)器人走得更穩(wěn)、更精準(zhǔn)提供了新方案，相當(dāng)于在血管的復(fù)雜環(huán)境中，為微納機(jī)器人架起一座“專用高速公路”。與現(xiàn)有的磁性微納機(jī)器人相比，使用這種人工微管可將其運(yùn)行速度提升1個(gè)數(shù)量級(jí)，未來有望應(yīng)用在人體血管中遞送藥物時(shí)發(fā)揮其穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。

該論文第一作者兼共同通訊作者為蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院顧紅日博士（現(xiàn)德國康斯坦茨大學(xué)物理系博士后），共同通訊作者還包括賓夕法尼亞大學(xué)物理與天文學(xué)系阿諾德·J·T·M·馬蒂森（Arnold J. T. M. Mathijssen）助理教授、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院機(jī)器人與智能系統(tǒng)研究所布蘭德利·尼爾森（Brandly Nelson）教授。

“給微納機(jī)器人腳上穿上吸鐵石”

當(dāng)前，國內(nèi)外很多課題組都在研究微納機(jī)器人，并在成像、材料、驅(qū)動(dòng)、控制和導(dǎo)航等方面取得進(jìn)展，但微納機(jī)器人的主要技術(shù)難點(diǎn)在于，難以做到三個(gè)部分的“完美平衡”。

第一，微納機(jī)器人體積有限，因此必須確定在它身上放哪種材料。以磁性微納米機(jī)器人為例，為使其在磁場(chǎng)中保持更加有力、高速的運(yùn)動(dòng)，就需要強(qiáng)磁性材料作為保障。

第二，可承載遞送藥物的具體定量。第三，由于微納機(jī)器人在體內(nèi)是無線移動(dòng)狀態(tài)，因此達(dá)到精準(zhǔn)追蹤和控制的目的，制備微納機(jī)器人的材料還需滿足在X光下可顯影被看到。

顧紅?日表示：“這三部分其實(shí)都要搶占微納米機(jī)器人上寶貴而有限的空間，因此如何來平衡這三部分就變成了一道難題。但實(shí)際上，并不是說將這三部分集成在一起就可解決該問題。”

▲圖丨細(xì)胞微管的主動(dòng)傳輸（左）和人工微管（右）（來源：Nature Machine Intelligence）

既然空間和效率是繞不過去的難題，該團(tuán)隊(duì)于是提出，是否跳出這三部分非此即彼的局限，而通過一種外界輔助的方法，來讓微納機(jī)器人更穩(wěn)定和精準(zhǔn)呢？考慮到目前一些相關(guān)的介入手術(shù)已非常成熟，通過在人體血管直接插入導(dǎo)管就可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)導(dǎo)航，比如在心臟或大腦動(dòng)脈瘤放入支架。

因此他們想通過類似的方案——通過人工微管的輔助，讓微納機(jī)器人更精準(zhǔn)地、更穩(wěn)定地遞送將藥物到更遠(yuǎn)的位置。利用這種方案，該團(tuán)隊(duì)在同樣磁性材料的情況下，可以讓微納機(jī)器人在更高粘度的甘油中實(shí)現(xiàn)了“逆流而上”、走得更快，并且無需在載藥量方面做出讓步。

“仿生人工微管最重要的作用是解決了微納機(jī)器人在人體內(nèi)穩(wěn)定性的問題，讓我們不需要高頻率的主動(dòng)控制和追蹤微納機(jī)器人，只需了解其大概位置即可。”顧紅日說。

▲圖丨在微血管網(wǎng)絡(luò)中應(yīng)用人工微管的使用場(chǎng)景。首先，將微導(dǎo)管（直徑~0.5mm）插入至其無法進(jìn)入較小血管的極限處。然后，將人工微管（直徑~0.05mm）推出，并以磁性方式將其引導(dǎo)至細(xì)小的血管分支，并通過驅(qū)動(dòng)微型載藥機(jī)器人到達(dá)目標(biāo)腫瘤。與自由游動(dòng)的微型機(jī)器人（i）相比，微型機(jī)器人沿 人工微管（ii）的運(yùn)輸速度更快、更穩(wěn)?。▉碓矗篘ature Machine Intelligence）

可靠、精準(zhǔn)地將藥物遞送到目標(biāo)位置是微納機(jī)器人的難點(diǎn)，即便有非常好的控制方案，但對(duì)微納機(jī)器人來說，一旦“走失”或脫離了原本的工作范圍，對(duì)人體來說都是一種危險(xiǎn)的情況。

從實(shí)際應(yīng)用的角度來看，如果微納機(jī)器人不可控，那么可能會(huì)出現(xiàn)像脫落的血栓一樣隨著血液飄走，在肺中形成肺栓塞或在心臟造成心肌梗塞等情況，這些風(fēng)險(xiǎn)在應(yīng)用中都是不可被接受的。

該研究最重要的突破在于通過仿生人工微管方案，使微納機(jī)器人遞送藥物變得更加可靠，并排除了微納機(jī)器人可能飄走等不確定因素。“通過該方案，微納機(jī)器人與人工微管周期性的互相強(qiáng)烈吸引，這就像是給微納機(jī)器人的腳上穿上吸鐵石，因此使用人工微管后微納機(jī)器人在血液的一定流速范圍內(nèi)是非常穩(wěn)定、可靠的。”顧紅日說。

▲圖丨沿天然和人造微管運(yùn)輸。a）生物微管是由蛋白微管蛋白制成的極性圓柱形細(xì)絲，微貨物被運(yùn)動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)蛋白單向拉動(dòng)；b）人造微管是具有周期性磁性包裹體陣列的纖維，在外部旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)的驅(qū)動(dòng)下，磁性微型貨物沿著這些纖維前進(jìn)。注意這兩種情況下不同的特征長(zhǎng)度尺度（來源：Nature Machine Intelligence ）

微納機(jī)器人在人類血管內(nèi)遞送，相當(dāng)于從大樹衩向小樹杈行走的過程，而通過人工微管，可以讓它走得更深遠(yuǎn)、更準(zhǔn)確，如果可多前進(jìn)一步，就能讓給藥的精度提高一倍，減少藥物對(duì)其他健康細(xì)胞和組織的副作用。

該研究歷經(jīng)約三年時(shí)間，對(duì)于該結(jié)果研究人員也頗為意外。“沒做研究之前，我們沒有想到結(jié)果會(huì)這么好，微納機(jī)器人在同樣的磁場(chǎng)轉(zhuǎn)速下，速度提升至之前方案的10倍，并且還可保持穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)。”顧紅日說。

他表示，如果有一排馬達(dá)蛋白，它們都往一個(gè)方向拉，這個(gè)速度就會(huì)變得更快?！拔覀?cè)趯?shí)驗(yàn)中也有類似的發(fā)現(xiàn)，所以和生物系統(tǒng)的互動(dòng)即便是完全不同的機(jī)理，但是卻有一定的相似度，從基礎(chǔ)學(xué)科角度看這個(gè)發(fā)現(xiàn)也非常有趣?！?/p>

離產(chǎn)業(yè)化尚有距離，有望應(yīng)用于遞送藥物

精準(zhǔn)醫(yī)療、智慧醫(yī)療是近年來較多地被提及的詞語，微納機(jī)器人未來如果落地應(yīng)用，那么以部分自動(dòng)化來解放醫(yī)生繁重的工作壓力、節(jié)省醫(yī)生手術(shù)時(shí)間方面將發(fā)揮重要的作用。

磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)一個(gè)較大的優(yōu)勢(shì)在于，不需要醫(yī)生在手術(shù)現(xiàn)場(chǎng)，可通過手術(shù)機(jī)器人進(jìn)行相關(guān)手術(shù)。這樣避免了醫(yī)生穿著厚重的鉛衣，并減少X光線對(duì)他們長(zhǎng)年累月的輻射。

▲圖丨磁性顆粒在人工微管上的自主裝和團(tuán)簇（來源：Nature Machine Intelligence）

目前，該人工微管技術(shù)尚在實(shí)驗(yàn)室階段，距離產(chǎn)業(yè)化還有段距離。接下來，該團(tuán)隊(duì)將一步步做相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床的實(shí)驗(yàn)。顧紅日認(rèn)為，未來將微納機(jī)器人在臨床應(yīng)用，必然離不開與醫(yī)生共同探索，然后進(jìn)行各方面的改造與升級(jí)，將該工具用在某種疾病的具體治療方案中。

顧紅日也坦言，微納米機(jī)器人的產(chǎn)業(yè)化之路仍然“任重道遠(yuǎn)”，他說：“微納機(jī)器人在醫(yī)療的應(yīng)用是很明顯的方向，目前科研界也在向這個(gè)方向努力。但是實(shí)際上，打通科研與應(yīng)用的鏈條非常長(zhǎng)，需要耐心地探索和研究?！?/p>

與此同時(shí)，微納米機(jī)器人還面臨與常規(guī)醫(yī)療方案競(jìng)爭(zhēng)、相關(guān)部門的監(jiān)管審查等實(shí)際的問題。

從機(jī)電工程、醫(yī)療工程再到物理研究

對(duì)很多科研問題都感興趣，同時(shí)也有很多想法，他認(rèn)為跨領(lǐng)域完成一件工作是充滿挑戰(zhàn)和有趣的。

顧紅日本科畢業(yè)于浙江大學(xué)機(jī)電工程系，在本科學(xué)習(xí)期間他還參加了東京工業(yè)大學(xué)的青年科學(xué)家交流計(jì)劃，從事微納加工和電共軛流體和微泵系統(tǒng)方面的研究。隨后，他在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院完成了碩士及博士階段的學(xué)習(xí)，師從布蘭德利·尼爾森（Bradley Nelson）教授。人工微管技術(shù)是他在博士期間的研究成果。

尼爾森教授作為業(yè)內(nèi)最早開始從事微納機(jī)器人的研究學(xué)者之一，顧紅日也深受其影響?！八麜?huì)在研究中提出很多重要的方向，并且實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境也非常多元，學(xué)術(shù)和應(yīng)用方面的資源也豐富?！?/p>

據(jù)悉，近期尼爾森課題組關(guān)于磁控系統(tǒng)方面的技術(shù)也有新的產(chǎn)業(yè)化動(dòng)態(tài)，他們成立了初創(chuàng)公司Nanoflex，并將這種磁性可操縱導(dǎo)管用于中風(fēng)治療。

目前，顧紅日在康斯坦茨大學(xué)物理系從事博士后研究，合作導(dǎo)師為克萊門斯·貝欣格（Clemens Bechinger）教授，研究方向是活性的驅(qū)動(dòng)和仿生。

從醫(yī)療工程方向轉(zhuǎn)向物理研究，看似無關(guān)，但也有一定關(guān)聯(lián)，實(shí)際上他所做的很多研究都與仿生相關(guān)?！皩?duì)做工程的人來說，很多時(shí)候沒有好的方案，就好會(huì)去看大自然是如何解決的。深入地理解生物系統(tǒng)能讓我們?cè)O(shè)計(jì)更好的方案去解決現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)”他說，正因?yàn)檫@樣從機(jī)理上去發(fā)現(xiàn)和解決問題也是他的興趣所在，所以現(xiàn)在去研究更多有趣的問題、去探索那些看似瘋狂的想法。