一場關于藥物傳遞的對話，領先的科技成果

日前，一場名為 “對話‘地表最有錢的科學家’” 的直播引起了廣泛關注，這場直播邀請了美國三院院士、麻省理工學院 David H. Koch 學院教授 Robert Langer，浙江大學藥學院院長顧臻教授、斯坦福大學博士后趙傳真，學術界的 “老中青” 三代人暢聊藥物遞送中的領先技術。

Robert Langer 集教授、科學家、企業(yè)家、發(fā)明家等多重身份于一身，被譽為 “全球組織工程領域的第一人”。43 歲時，Robert Langer 成為有史以來最年輕的三院院士。在學術界，Robert Langer 已經(jīng)發(fā)表 1200 多篇研究論文，被谷歌學術列為歷史上被引用次數(shù)最多的學者；在產(chǎn)業(yè)界，他還創(chuàng)辦了 40 余家公司，包括全球 mRNA 疫苗三巨頭之一的 Moderna等。

顧臻是藥物制劑及生物材料領域的國際知名學者，于去年受聘為浙江大學藥學院院長。他 2010 年于加州大學洛杉磯分校（UCLA）獲得工學博士學位，師從 Yi Tang 教授；同年博士后獲聘于麻省理工學院化工系 / Koch 癌癥綜合研究院、哈佛大學醫(yī)學院，師從 Robert Langer 教授。

這場對話由 iCANX Talks 組織，iCANX Talks 是北京大學信息科學技術學院張海霞教授發(fā)起的英文版全球在線科技直播（Global online Science Talks），每周邀請 2-4 位世界一流科學家進行在線科技講座。

在這場對話中，首先，Robert Langer 教授就其在藥物緩釋工具方面的研究進展進行了專題演講；隨后，Robert Langer 、顧臻、趙傳真進行了討論并回答相關問題。

以下為基于原意修改的演講實錄：

源于同事的一個“idea”

一切要從我的研究生涯談起。

當時，我的同事有一個很有意思的想法——通過阻止血管生成抑制腫瘤生長，這個想法在 1971 年刊登在了《紐約時報》上。我們當時預計這種方法有望為癌癥治療帶來了新的解決方案。

一般來說，腫瘤生長有 3 個階段，當腫瘤細胞長到到第三個階段，它們就會演變?yōu)樯习偃f個細胞的增長。

以下是第一張幻燈片，從幻燈片的左下角向右上角看，你可以看到腫瘤在血管中越長越多的整個過程。從左下角腫瘤剛剛形成，沿著右上角方向，腫瘤細胞越來越多，幾乎填滿我們的整個血管，繼而血管發(fā)生纖維化。

隨著血管的纖維化，患者的臟器組織會受到一定的影響，腫瘤器官也會隨著擴散轉(zhuǎn)移到人體的其他部位?；谶@一演變，我的同事提出一種全新的癌癥治療方法——如果可以阻止這些血管的生成，可能就可以治療癌癥了。

我們的工作就是去證明這一概念是否可行以及如何阻止血管的生成。

首先，我們找了一切可以阻止血管生成的材料，這張幻燈片中展示了我們的所采取的方法，我們在實驗室中提取了小兔子的軟骨。我把軟骨的白色部分提取和純化出來，繼續(xù)實驗，每周要工作近 50 個小時，發(fā)表我們的論文。

第二個問題是，如何驗證正確性和合理性？

我們采用兔子做試驗，將腫瘤植入兔子的眼睛中。這樣隨著腫瘤的擴增，我們可以通過測量眼睛血管的寬度選擇合適的聚合物。我們的思路是利用聚合物遞送大分子藥物。

但是，當時用于藥物緩釋系統(tǒng)的聚合物基體只能用于遞送小分子化合物，對大分子藥物束手無策。

為了找到能夠遞送大分子藥物的材料，我們在實驗室花費了 2-3 年時間，不斷嘗試用不同的技術、材料、公式等進行試驗。即使嘗試了近 200 種方式，仍然沒有找到有效的材料。

當時，所有人都和我們說你們的方法行不通，但是我們還是堅持嘗試。最后，我們找到了可行的方案，下面我來給大家展示一下。

這篇論文最終于 1976 年發(fā)表在 Nature 上面。我們發(fā)現(xiàn)，我們可以把用某些特定的方式制備這些微球，或者制備各種尺寸的微球，并用來它們遞送任何東西。它不僅可以用來遞送 RNA 或者 DNA ，還可以用來遞送肽和蛋白質(zhì)。我們證明了可以利用化學工程建模的方式長效釋放這些物質(zhì)。

我至今仍然記得，那一年我 27 歲，第一次介紹這項工作是在密歇根州米德蘭市一場大型會議上，當時很多人都認為這項研究很荒謬。后來申請項目基金時，前九次申請都以失敗告終，他們覺得我對生物學一無所知，甚至對學院沒有任何意義。

不過，我們在 1976 在 Science 上發(fā)表了相關論文，闡釋了如何阻止血管生成。下圖看到的是將腫瘤植入兔子眼睛九周后，血管的生長情況。

后來又花了 28 年時間，投入了數(shù)十億的資金才最終做出了通過 FDA 審查的血管生成抑制劑。這些血管生成抑制劑被批準用于治療癌癥，而且不限于癌癥，比如說是糖尿病視網(wǎng)膜病變等。下面是部分被 FDA 批準的藥品名單。隨后，我們的抗血管生成藥物通過了審查并獲得了相應的專利。

多種藥物遞送方式

下一張幻燈片中展示的是目前市場上的各種遞送系統(tǒng)。不僅是我的公司，還有很多其他公司都在研發(fā)遞送系統(tǒng)，目前已經(jīng)有很多藥物遞送系統(tǒng)應用于治療前列腺癌、心臟病、阿片類藥物成癮、精神分裂癥，還有很多其他疾病的過程中。

我們利用納米顆粒遞送藥品，這些納米顆粒不僅可以像抗癌藥物一樣釋放小分子，而且它們?yōu)槿碌寞煼ㄤ伷搅说缆?，例如運送小核酸藥物 siRNA 甚至是大核酸藥物 mRNA 等。

我們于 2010 年聯(lián)合創(chuàng)辦了一家利用mRNA療法治療疾病的公司 Moderna ，它是全球 COVID-19 疫苗研發(fā)領域最領先的 mRNA 公司之一。Moderna 實際上有 14 種處于臨床試驗階段的 mRNA 療法，包括 COVID-19 疫苗在內(nèi)所有mRNA疫苗必須使用納米顆粒。因為，mRNA 極不穩(wěn)定，如果直接將 mRNA 導入體內(nèi)，mRNA 很快會被降解掉。因此，需要用納米顆粒將 mRNA 包裹起來，保護它們不被降解，并將其遞送到細胞中，從而制造出疫苗或其他產(chǎn)品。

下面，我想講一種不同的遞送系統(tǒng)——一種植入性芯片，這是由我的學生 John Santini 開發(fā)的一種藥物輸送裝置，由微型芯片陣列組成的設備，能夠儲存數(shù)百治療劑量的藥物。我們共同創(chuàng)辦了美國微芯生物技術公司（Microchips Biotech），主要通過植入微型芯片向患者注射藥物。我們研制的微芯片里邊包含了“數(shù)百個針頭巨細的醫(yī)治計劃儲備庫”，這些醫(yī)治計劃在遇到電流后會被釋放出來。

我們對于微芯片藥物遞送系統(tǒng)的研究發(fā)表在了Nature上，下面是不同時間內(nèi)不同藥物分子釋放的比率。

下一張幻燈片，大家可以看到這種芯片可以提供一種個性化癌癥治療方案。植入體內(nèi)以后 24 小時以后，我們可以觀察到哪種藥可以殺傷腫瘤，同時反饋給我們應該選擇哪種治療方法，以及所服用藥品的療效如何等情況。最后，反饋給患者精準適合的抗癌藥物。相關成果發(fā)表在 Science Translational Medicine 上。

目前，這種微芯片已經(jīng)在丹娜—法伯癌癥研究所、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心以及 MD 安德森癌癥中心等進行臨床試驗。

下一張幻燈片，我想分享一些多孔氣霧劑在吸入治療的優(yōu)勢。

下一張幻燈片展示了每次機體通過胃或胃腸道遞送物質(zhì)的場景，胰島素或 RNA 和 DNA 等大分子無法通過胃粘膜。如何開發(fā)口服給藥的大分子藥物遞送系統(tǒng)？

大家可以看到我們的方法是——自定位方式（self-orienting）。

下一張幻燈片展示了我們的技巧，實際上我們的遞送方式靈感來源于“豹龜”。我可以演示給你們看，我拿著 ipad，然后把這個藥片扔下去，無論我怎么扔，它總是這樣著陸而不是以另一種方式著陸，之所以這樣著陸是因為重量分布，你可以這樣做一千次，得到的結果都一樣。

這個“豹龜”就像聽見了咒語一樣，總是以這種方式著陸，我們的藥片也會像豹龜這種方式進入胃壁，然后就可以釋放藥物了。

此外，我們不僅可以遞送藥物，還可以遞送細胞，我們正在進行類器官研究。把干細胞放在聚合物支架上，在生物反應器中生長，然后利用干細胞制造任何組織。

以下內(nèi)容節(jié)選自 Robert Langer 、顧臻、趙傳真對相關問題的討論：

主持人：你認為未來幾年藥物遞送能克服血腦屏障嗎？

Robert Langer：我認為會的，而且人們已經(jīng)在這么做了。

這方面的工作很有意思，我認為如果很小比例的藥物能夠安全通過，就存在治療一些疾病的可能。但這仍舊是個未解決的問題。

主持人：如何平衡出版論文和申請專利之間的關系？

Robert Langer：這是我們一直在做的事情。我們會把做的所有工作都出版，同時也會申請專利。申請專利有時候可以用到論文早期的草稿，這二者并沒有什么沖突。

主持人：創(chuàng)辦一家公司需要哪些要素？

顧臻：大概 10 年前，一篇關于擁有很多技術的公司如何成功起步的文章中提到，其中有 3 個因素至關重要：專利、論文和平臺技術，這三者是缺一不可的。

Robert Langer：我也認為這些很重要。除此之外，我覺得一個優(yōu)秀的首席執(zhí)行官才是關鍵。我們看一些成功的公司時會發(fā)現(xiàn)這一點，而不太成功的公司，情況則剛好相反。

趙傳真：很多人在科學教育上很成功，發(fā)表很多期刊論文、有很大的影響力，然而在生產(chǎn)產(chǎn)品時卻沒有成功。你認為一個公司成功的關鍵是什么？

Robert Langer：就像我前面提到的，擁有優(yōu)秀的商業(yè)人才和首席執(zhí)行官是非常非常重要的，公司的成功需要一個團隊而不僅僅是一個人的努力。這是醫(yī)學界，同時也是商業(yè)、金融界都需要面對的問題。

另外，是不是有人能夠陪你堅持也很重要，尤其在醫(yī)學界。你投入了很多時間、精力和資金，但很有可能最后是行不通的。

顧臻：我也有一個問題想問下 Robert，在藥物遞送領域，你認為最令人興奮的方向是什么？

Robert Langer：好的方向有很多，我們下一個要嘗試的是穿過血腦屏障。我認為基因治療、基因編輯這些都是很智能的系統(tǒng)，可以做的很多。
編輯：lyn