Tessera：“基因書寫”或?qū)⒊蔀槲磥磲t(yī)學超凡工具

在前不久舉行的 “光明科學城?2020 工程生物創(chuàng)新大會暨《麻省理工科技評論》中國生命科學創(chuàng)業(yè)大賽決賽” 上，Tessera Therapeutics（以下簡稱 “Tessera”）聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn 針對新興技術 “基因書寫”（Gene Writing）發(fā)表了演講。

圖 | Tessera Therapeutics 聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn（來源：Tessera Therapeutics 官網(wǎng)）

以下是演講實錄整理：

大家好，我是 Tessera 聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn，我也是 Flagship Pioneering 的合伙人，很高興借此機會向大家介紹我們正在做的工作。

Tessera 正在研究 “基因書寫” 技術，我將從具體內(nèi)容和潛在應用兩個方面進行介紹。

（來源：Tessera Therapeutics 官網(wǎng)）

我們看上面這張圖，這是驅(qū)動我們生命的基因代碼，我們每個人的生命都基于這些數(shù)以百萬計的基因代碼。如果一個剛出生的孩子基因中缺少了圖中紅色的部分，他可能活不了幾個月。

目前科學界在解讀基因代碼上已經(jīng)取得了不俗的成績，從 20 年前的一個人類基因組到現(xiàn)在的數(shù)百萬至數(shù)十億，我們得以窺視 “生命之樹” 的每個分支的秘密。

不過在編寫基因代碼的能力上，我們始終進展有限，這也是我們創(chuàng)立 Tessera 的目的。如果我們能把這些紅色基因代碼寫回基因組的特定區(qū)域，這個孩子就能過上正常人的生活。

我們做這件事的原因很簡單，即 DNA 是驅(qū)動我們生活世界的底層代碼，所以基因組編輯很可能是本世紀的一項決定性技術。未來難以預知，但我們確信基因編輯在未來一定扮演重要角色。

在過去的 100 年中，醫(yī)學一直在向 DNA 方向發(fā)展。目前的藥物發(fā)現(xiàn)都主要集中在小分子藥物、蛋白質(zhì)等。但在疫情中我們看到了更多的 RNA 藥物正在拯救世界，DNA 治療也逐漸開展臨床試驗，而這僅僅是 DNA 作為藥物跨入治療領域的一個開端。如果你想治愈一種疾病或提供持久的保護防范于未然，DNA 療法是正確的歸宿。

DNA 驅(qū)動著每個細胞的生物過程，我們認為遺傳療法的優(yōu)勢正在凸顯，在效率、特異性、保真度方面遺傳療法的表現(xiàn)矚目，并且脫靶突變的問題在將來都可以通過免費測序讀取解決。

最好的技術應該在領域內(nèi)得到最廣泛的應用，因此，我們的使命就是 “通過書寫生命的代碼來治愈疾病。” 定位基因組中的某個位置，通過無損傷的插入或刪除，將一對堿基替換成任何其他堿基。把一個完整的基因、一個更小的序列、一個外顯子或是多個基因?qū)戇M基因組，這個過程聽起來很簡單，但對醫(yī)學卻有著廣泛影響。

在過去幾年中，我們發(fā)明了一種名為 “基因書寫” 的技術，實現(xiàn)了這個過程。這一方法極有可能成為未來醫(yī)學在遺傳水平上具有超凡應用意義的工具。阻止一個基因在染色體間跳來跳去，這種通過跳躍基因向基因組中引入變化的能力，極有可能幫助人類幸免某些疾病。例如一種遺傳藥物能保護你不受阿爾茨海默病或其他類似疾病的侵襲。

接下來，我將介紹我們是如何做到的。

CRISPR 是一個非常棒的工具，可以程序性地切割 DNA。當基因組被 CRISPR 工具切斷時，它試圖進行自我修復，不過通常以一種容易出錯的方式進行修復，這很可能導致基因失去功能，所以如果你想讓一個基因喪失功能，CRISPR 和其他核酸酶是不錯的工具。

但目前這個領域最需要的是不僅僅是剪切或是關閉某些基因功能，而且是加入治療性信息。

CRISPR 在這方面做的并不好，但這并不是它的錯，這反而激發(fā)了我的靈感。

CRISPR 是微生物在進化過程中形成的一種出色的可編輯免疫系統(tǒng)，它可以有序地摧毀入侵的 DNA，所以并非是通過借助 CRISPR 的能力就能完成對復雜基因序列的 “書寫”。

那我們后退一步去看看大自然會給我們什么啟示，看看自然界數(shù)百萬年的進化是否已經(jīng)有了可以進行程序性 “書寫” 的機制。我們很快意識到，一類被稱為 “可移動遺傳因子” 的 DNA 可以進行自我復制，并且可以非常高效地粘貼或移動到一個新的位置。

如果你聽過 Richard Dawkins 關于 “自私的基因” 的概念，你也許會知道我們的基因組是一個被自然選擇的單元。它像一個 “城市”，成千上萬的基因像住在其中的生命體，它們?yōu)闋帄Z生存的制高點而戰(zhàn)?！翱梢苿舆z傳因子” 就是一段能夠進行自我復制，找到一個新的 “居所” 并 “入住” 的 DNA 序列。人類的基因組是由曾經(jīng)的 “可移動遺傳因子” 塑造的，如果你去看自然界的各類基因組，“可移動遺傳因子” 是世界上最豐富的一類基因。我們憑借它來構建生物技術。我們相信，已經(jīng)被選擇的進化標準與治療性序列書寫進基因組的概念完美契合。

過去幾年間，我們通過計算發(fā)現(xiàn)，千百萬年來，“可移動遺傳因子” 依然具有功能。我們尤為關注的，是可以在人類基因組上進行操作和可以被編輯的那些 “可移動遺傳因子”。它們可以進一步自我繁殖、復制或是在基因組間跳躍。不僅如此，在某些特定情況下，“可移動遺傳因子” 復合體可以在基因組中的不同位置通過編程插入各種各樣的治療序列，而不是插入它們自身。

這樣的 “基因書寫器” 系統(tǒng)，通常包括至少兩個部分：一個 “基因書寫蛋白” 和一個 “基因書寫模板”。

如果你把基因書寫蛋白和 CRISPR 進行對比，可以看到在完成切割后，CRISPR 會認為 “修復不在我的工作范疇內(nèi)”，而是依賴于宿主細胞自身進行修復或插入序列，而我們所設計的基因書寫蛋白和基因書寫模板就可以將某段 DNA 插入特定位點。

我們已經(jīng)構建了可以解決不同大小基因序列的 “基因書寫器”。從單堿基或多堿基對的替換，到上至 100 個堿基對的無損傷插入或刪除，或是在指定位置寫入整段外顯子或基因，我們稱為 “書寫 “。

我們又從另一個自然產(chǎn)物 - 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子中獲得了靈感，借用了它的復合體，創(chuàng)造了 “RNA 基因書寫器 “。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是” 可移動遺傳因子 “的一個分支，我們借助重組酶和轉(zhuǎn)座子復合體構建了 DNA 遺傳學。在 “RNA 基因書寫器” 中我們已經(jīng)創(chuàng)造了能看到的所有類型的編輯系統(tǒng)，從改變一個堿基到其他任何堿基，到無損傷的插入或刪除，乃至寫入整個基因。而對于 “DNA 書寫器”，將某個基因插入或?qū)懭肽硞€特定位置則尤為適用。

我將向你們展現(xiàn)這些工作原理，我希望它能證明，利用大自然的創(chuàng)造力來做這件事是多么偉大。

一個 “RNA 基因書寫器” 會靠近并抓取它的模板 RNA，然后進入基因組并將其混合，從而介導局部展開并將特定序列的 RNA 退火到該位點，然后靶向引發(fā)逆轉(zhuǎn)錄，將 RNA 轉(zhuǎn)化為互補 DNA，從而將新的 DNA 序列插入該位置。據(jù)我們所知，我們所做的正是分子生物學領域的第一次。

我們在細胞中插入兩個 RNA，一個編碼基因書寫器蛋白，另一個則是模板 RNA。這兩個 RNA 共同作用使一個全新的 DNA 基因插入基因組。正如我們在 mRNA 疫苗中所看到的僅利用 RNA 進行治療可以產(chǎn)生多重優(yōu)勢，包括可擴展能力、定制能力以及潛在的低成本。

而對于另一類基因書寫器，則褒貶不一。或許有人認為更優(yōu)雅，有人則認為更無聊。

一個 “DNA 基因書寫器” 抓住一個 DNA 環(huán)靠近基因組。只需一步就可以直接將其插入到特定位點，這特別適合插入整個基因。

我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第一批能夠以高度序列特異性且高效地將基因插入人類基因組的 “DNA 基因書寫器”，我們將多個 “DNA 基因書寫器” 用于臨床試驗，治愈了多種患有遺傳缺陷的小鼠。不幸的是，在發(fā)育中的幼崽，肝臟細胞不斷分裂。這意味著我們目前通過遞送 DNA 環(huán)的這種基因治療方式，整合到基因組效率低下。當細胞復制它們自身的基因組時，這個 DNA 環(huán)并沒有被復制。在我們的系統(tǒng)中，通過遞送 DNA 環(huán)和 “DNA 基因書寫器” 已經(jīng)能夠?qū)⒃撔蛄杏谰眯缘夭迦氤赡晷∈蠡蛴啄晷∈蠡蚪M中，從而在靶向細胞中永久治愈。因此，我們對遺傳醫(yī)藥和基因書寫領域充滿信心。

我們也相信它將成為醫(yī)藥領域的一個重要分支，目前有數(shù)萬億美元的公司在開發(fā)生物小分子、生物制劑，大多數(shù)有療效，而其中的一些能夠治愈疾病?；驎鴮懱峁┝艘粋€讓我們從發(fā)掘藥物治愈疾病到通過編寫疾病易感基因避免疾病侵襲的可能。這些遺傳代碼是終生疾病的遺傳基礎，也是我們健康生活的組成部分。

Tessera 仍是一家年輕的公司，我們位于劍橋，緊鄰波士頓。如果我們不關注公司在全球的定位、不考慮世界各國之間的協(xié)同效應，我們將失去一部分機會。在許多方面，如研發(fā)和臨床試驗，中國都是理想之地。而且在中國對于生物技術的信念也非常值得欣賞。比起美國，中國有更多的 CAR-T 臨床試驗在進行，越來越多的資金投向這些療法。很榮幸能從兩個維度向您展示我們正在做的事情。

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