一種低成本便攜式的高精度液滴數(shù)字式微量藥物注射方法

在臨床上，使用藥物輸注泵進行靜脈內(nèi)藥物注射和輸送已被廣泛用于治療對其他藥物輸送途徑（例如口服）無反應(yīng)的患者。靜脈內(nèi)藥物輸注已有近200年的歷史，最早可追溯至19世紀(jì)初?，F(xiàn)代藥物輸注系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于化療、手術(shù)和疼痛治療等，并已用于輸送多種藥物和液體，包括抗生素、止痛藥、麻藥和營養(yǎng)液等；除靜脈注射外，藥物輸注也可以通過皮下，硬膜外或鞘內(nèi)等多種途徑進行。目前，當(dāng)臨床上需要精準(zhǔn)控制流量低于10 mL/h的藥物輸注時，通常會使用微量輸注泵。這類微量輸注泵過去常用于治療兒童或新生兒以及用于輸注短效類藥物或高濃度的藥物，例如血管活性藥物和正性肌力藥等。由于對精準(zhǔn)醫(yī)療以及給藥裝置便攜性的需求不斷增長，小型便攜式高精度微量輸注泵近年來引起了越來越多的關(guān)注。當(dāng)前微量輸注泵的典型用途有術(shù)后疼痛處理（例如，用于分娩鎮(zhèn)痛或癌癥患者化療的鎮(zhèn)痛泵）和慢性疾病管理（例如，用于糖尿病患者的胰島素泵）等。目前，臨床上常用的微量輸注泵有三類，即被動機械式輸注泵、蠕動泵和注射器泵。當(dāng)前的這幾類微量輸注泵均無法在低流量下實現(xiàn)高精度和高分辨率的藥物輸送的同時保證設(shè)備的便攜性和成本效益。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，加州大學(xué)戴維斯分校潘挺睿教授研究團隊在國際上首次提出了一種低成本便攜式的高精度液滴數(shù)字式微量藥物注射方法，實現(xiàn)了超高靈敏度和分辨率的流量范圍涵蓋0.1 mL/h至10 mL/h的精確給藥。相關(guān)研究成果以“Digital droplet infusion”為題，發(fā)表于微流控領(lǐng)域Top期刊Lab on a Chip中，并被選為期刊封面，為下一代便攜式高精度微量藥物注射技術(shù)提供了新的研究思路。

此前，潘挺睿教授團隊曾首次提出了一種數(shù)字液滴式微流量測量技術(shù)（DMC, digital microfluidic meter-on-chip，見文末參考文獻）；該方法利用界面不穩(wěn)定性將連續(xù)流動的液體離散化為大小均一的液滴，實現(xiàn)了單個液滴體積高達2.5 nL的分辨率，通過檢測單位時間內(nèi)的液滴生成的個數(shù)即可方便地推算出流量。在最新的digital droplet infusion（DDI）裝置的設(shè)計和研發(fā)中，上述的液滴數(shù)字流量計的設(shè)計被納入藥物輸注系統(tǒng)中，同時結(jié)合毫秒級高精度閥控單元用于實現(xiàn)精確的流量測量以及實時的給藥反饋和控制。得益于其模塊化的設(shè)計，DDI裝置可使用現(xiàn)成的部件以及3D打印的組件進行快速組裝，同時可實現(xiàn)流量范圍涵蓋0.1 mL/h到10 mL/h的臨床上常用的的微量輸注流量，分辨率達到單個液滴體積低至57 nL，比常用的便攜式輸注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小了三個數(shù)量級。

圖1 DDI高精度微量藥物注射的概念、原理示意圖以及原型

如圖1a所示，DDI裝置主要由三大模塊化組件構(gòu)成，分別是流動離散化模塊、閥控模塊以及電子控制模塊。如圖1b所示，DDI裝置可以方便地集成到傳統(tǒng)的基于重力的靜壓輸液器或彈性膜驅(qū)動的被動式機械泵的管路中，以實現(xiàn)高精度的數(shù)字式輸注給藥。得益于這種模塊化的設(shè)計，DDI裝置的所有電子和流體組件均可獨立運行，實現(xiàn)了流體模塊的低成本一次性可拋式設(shè)計同時保證電子模塊可重復(fù)利用，顯著降低實際應(yīng)用中整體給藥裝置的成本。圖1c-e詳細展示了液滴離散化過程的模型以及DDI技術(shù)的工作原理和閉環(huán)控制流程。圖1f-g示出了DDI裝置的原型圖及其核心組成部件。

此外，為了演示DDI用于輸注給藥的靈活的可編程性，研究人員成功實現(xiàn)了對幾種臨床上常用的輸注曲線的數(shù)字式編程。圖2a-e成功模擬和實現(xiàn)了五種輸注曲線，并實時監(jiān)測了輸注流量以及累計輸注藥物的劑量，包括 （a）患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）、（b）連續(xù)輸注、（c）間歇式輸注、（d）階梯式輸注和（e）錐形曲線輸注。最后，圖2f展示了DDI裝置可用于檢測輸注管路中的堵塞，并且可用于區(qū)分管路上游和下游的堵塞，使臨床醫(yī)生可以快速定位輸液管路的潛在問題，提供了額外附加的安全功能。

與當(dāng)前常用的微量藥物輸注系統(tǒng)相比，DDI裝置具有以下幾個明顯的優(yōu)勢：1）高達57 nL的輸注分辨率，比常用的臨床便攜式輸注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小三個數(shù)量級；2）覆蓋臨床上常用的微量輸注流量范圍0.1 mL/h到10 mL/h；3）精度高，輸注誤差小于3%；4）可直接集成于輸注管路；5）體積小、重量輕；6）模塊化的架構(gòu)，電子和流體模塊獨立運行，流體模塊的一次性可拋式設(shè)計；7）可使用現(xiàn)成的組件和3D打印的零件快速裝配完成；8）可靈活編程方便地生成多種輸注曲線；9）包括多種安全和警報功能，例如流量設(shè)置和調(diào)整、總輸液量的計算、上下游管路堵塞的檢測和甄別等。得益于其簡單的結(jié)構(gòu)以及低成本而高性能的設(shè)計，DDI技術(shù)有望成為下一代便攜式藥物輸注系統(tǒng)的強有力候選者。

圖2 液滴數(shù)字式微量藥物注射技術(shù)用于產(chǎn)生五種常見的藥物輸注曲線以及實時監(jiān)測藥物注射量和輸藥管路上下游的堵塞

該論文的通訊作者潘挺睿教授為加州大學(xué)戴維斯分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授，并任微納創(chuàng)新實驗室Micro-Nano Innovations (MiNI) Laboratory主任。潘教授近年來致力于柔性可穿戴離電子傳感 （Flexible IonTronic Sensors, FITS）和微流控機器人（Robotic-Microfluidic Interface, RoMI）等方面的研究，并在 Nature Chemical Biology, Science Signaling, Advanced Materials, Lab on a Chip 等國際頂級期刊及會議發(fā)表學(xué)術(shù)論文 100 余篇并擁有20多項美國專利申請及授權(quán)。

潘挺睿教授課題組的博士生方澤聰為論文第一作者。論文合作者包括加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)院的的Andrew I. Li醫(yī)生以及Hong Liu醫(yī)生等。

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