可穿戴柔性電子設(shè)備發(fā)展過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)以及潛在的應(yīng)用前景

摘要：糖尿病是生活中常見(jiàn)的一種慢性病，其特征是血液中存在高濃度的葡萄糖。血糖濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂，并衍生一系列的并發(fā)癥，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，病情發(fā)展嚴(yán)重還會(huì)導(dǎo)致殘疾甚至死亡。隨著智能終端和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的普及，柔性電子產(chǎn)品因?yàn)榫哂匈|(zhì)量輕、可拉伸和延展性好等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)逐漸進(jìn)入人們的日常生活，并被應(yīng)用在醫(yī)療設(shè)施中，尤其是在對(duì)慢性疾病如糖尿病的診斷、治療和護(hù)理等方面展現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力。

糖尿病患者需要定期檢測(cè)血液中的葡萄糖水平，長(zhǎng)期使用相關(guān)藥物進(jìn)行治療與控制，由糖尿病引起的各種并發(fā)癥也需要長(zhǎng)期進(jìn)行監(jiān)控和護(hù)理。傳統(tǒng)的糖尿病診斷方法形式單一，不能連續(xù)、實(shí)時(shí)地檢測(cè)血液中的葡萄糖水平，會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷或延誤患者最佳治療時(shí)間。此外，對(duì)糖尿病患者的后期護(hù)理機(jī)制不健全，加上目前的護(hù)理設(shè)備相對(duì)落后，導(dǎo)致患者病情迅速發(fā)展。

柔性電子通過(guò)結(jié)合傳感器技術(shù)集成為可穿戴柔性電子設(shè)備，能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)地以無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的形式來(lái)檢測(cè)體內(nèi)葡萄糖水平?？纱┐魅嵝噪娮釉O(shè)備通過(guò)集成給藥裝置和無(wú)線通信設(shè)備，可以智能化地控制藥物劑量以及給藥治療，并對(duì)糖尿病患者進(jìn)行健康監(jiān)測(cè)和運(yùn)動(dòng)輔助。因此，可穿戴柔性電子設(shè)備的出現(xiàn)為糖尿病的診斷、治療和護(hù)理提供了新的途徑，成為糖尿病個(gè)體化管理最理想的平臺(tái)。

本文綜述了近幾年來(lái)可穿戴柔性電子設(shè)備在糖尿病診斷、治療和護(hù)理中的應(yīng)用和進(jìn)展，分析了可穿戴柔性電子設(shè)備發(fā)展過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)以及潛在的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：柔性電子；可穿戴設(shè)備；糖尿??；血糖檢測(cè)；健康護(hù)理；生物傳感

0引言

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。在過(guò)去的幾十年中，糖尿病患病率一直呈上升趨勢(shì)。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）調(diào)查結(jié)果顯示，2017年全球糖尿病患者人數(shù)約為4.51億，預(yù)計(jì)到2045年患者人數(shù)將增加至6.93億。糖尿病典型的代謝紊亂癥狀，如多飲、多食、多尿、體重降低，給患者生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重的影響。此外，糖尿病還會(huì)衍生一系列的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼、糖尿病足、糖尿病心血管病和糖尿病神經(jīng)病等，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病并發(fā)癥一旦發(fā)生，很難用藥物治療來(lái)恢復(fù)患者身體健康，病情發(fā)展嚴(yán)重最終還會(huì)導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的生理和心理負(fù)擔(dān)。在我國(guó)，以淀粉為主食的飲食習(xí)慣是導(dǎo)致人們患糖尿病的重要原因之一。同時(shí)，經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)推動(dòng)了人們的生活方式尤其是飲食習(xí)慣的急劇變化，導(dǎo)致人們?cè)谌粘Ｉ钪谢继悄虿〉母怕蚀蟠笤黾?。隨著我國(guó)人口老齡化問(wèn)題日趨嚴(yán)重，中老年糖尿病患者人數(shù)日益增多，由于中老年人對(duì)糖尿病缺乏充分的認(rèn)知與防范意識(shí)，給社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。此外，傳統(tǒng)的糖尿病治療方法由于形式單一、治療時(shí)間周期較長(zhǎng)、易造成身體創(chuàng)傷等因素，給患者帶來(lái)了巨大的生理和心理負(fù)擔(dān)。貧困地區(qū)醫(yī)療設(shè)施相對(duì)缺乏，醫(yī)療設(shè)備較為落后，對(duì)糖尿病患者的后期護(hù)理機(jī)制不健全，加上貧困地區(qū)患者會(huì)因經(jīng)濟(jì)落后等產(chǎn)生就醫(yī)惰性，最終導(dǎo)致糖尿病的迅速發(fā)展。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，柔性電子引發(fā)了醫(yī)療設(shè)備產(chǎn)業(yè)新一輪的技術(shù)革命。近年來(lái)，隨著個(gè)體化健康管理觀念日益普及，柔性電子技術(shù)逐漸被應(yīng)用于醫(yī)療器件的開(kāi)發(fā)中，成為運(yùn)動(dòng)健康管理，疾病的診斷、治療和監(jiān)護(hù)等變革性的新型設(shè)備。首先，柔性電子通過(guò)結(jié)合傳感器和柔性材料，集成為可直接穿戴在使用者身上的柔性電子設(shè)備。這些設(shè)備具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如質(zhì)量輕、柔韌性好、可拉伸等，在解決糖尿病等慢性病方面具有極大的應(yīng)用潛力。同時(shí)，可穿戴柔性電子設(shè)備能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)地進(jìn)行無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的葡萄糖檢測(cè)來(lái)診斷體內(nèi)葡萄糖水平，為糖尿病的診斷方式提供了新的途徑。其次，柔性電子設(shè)備可通過(guò)集成傳感器和給藥設(shè)備，智能化地對(duì)所檢測(cè)的葡萄糖水平進(jìn)行分析，方便糖尿病患者進(jìn)行個(gè)性化治療。最后，柔性電子設(shè)備通過(guò)與傳感技術(shù)、短程通信技術(shù)和無(wú)線技術(shù)的結(jié)合，集成為微型化、智能化的身體監(jiān)控設(shè)備，能夠?qū)μ悄虿』颊哌M(jìn)行健康監(jiān)測(cè)和運(yùn)動(dòng)輔助，為患者提供了更加便捷的移動(dòng)醫(yī)療方式。本文綜述了近幾年來(lái)柔性電子在糖尿病的診斷、治療、護(hù)理方面的應(yīng)用和進(jìn)展，以期對(duì)開(kāi)發(fā)新型糖尿病相關(guān)醫(yī)療設(shè)備的研究人員有所啟發(fā)。

1柔性電子與糖尿病的診斷

傳統(tǒng)的糖尿病診斷以刺尖采血和靜脈采血檢測(cè)為主，通過(guò)刺穿皮膚采集血液來(lái)檢測(cè)體內(nèi)葡萄糖水平。便攜式血糖儀是葡萄糖檢測(cè)醫(yī)療儀器中使用最普遍的儀器之一，根據(jù)換能器的不同一般分為電極型和光電型血糖儀。血糖儀由血糖儀主機(jī)、試紙條、采血針等組成，使用時(shí)先用采血針將血液采集到試紙條上，再由血糖儀主機(jī)檢測(cè)試紙條上的血液樣品，通過(guò)分析獲得葡萄糖濃度數(shù)據(jù)。血糖儀雖然可以隨身攜帶，能夠精確地檢測(cè)體內(nèi)葡萄糖濃度，但是需要使用采血針進(jìn)行反復(fù)性的刺痛采血，給使用者身體帶來(lái)創(chuàng)傷，采血后留下的傷口也可能引起細(xì)菌感染并最終造成疾病。

柔性電子的出現(xiàn)為糖尿病的快速診斷提供了更為先進(jìn)的檢測(cè)方法。柔性電子通過(guò)與其他電子設(shè)備集成為可穿戴柔性電子器件，可以隨身佩戴并對(duì)體內(nèi)的葡萄糖水平進(jìn)行連續(xù)、實(shí)時(shí)地檢測(cè)，避免了傳統(tǒng)設(shè)備長(zhǎng)期進(jìn)行采血檢測(cè)所帶來(lái)的繁瑣。其次，柔性電子設(shè)備通過(guò)采用無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的檢測(cè)方式減輕了對(duì)人體造成的創(chuàng)傷和引起的副作用。Chen等報(bào)道了一種柔性貼片傳感器，并將其用于檢測(cè)血液中的葡萄糖濃度。該傳感器是由柔性的紙質(zhì)電池貼片和超薄的生物傳感器貼片組成。首先紙質(zhì)電池（圖1b）貼在皮膚上會(huì)在皮下產(chǎn)生電化學(xué)雙通道（Electrochemical twin channels，ETC）（圖1a），ETC由透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）一直連通到組織液（Interstitial fluid，ISF）。紙質(zhì)電池陽(yáng)極端帶負(fù)電的HA會(huì)沿著該通道滲透到陰極端，導(dǎo)致在陰極端的HA濃度增加，使ISF的滲透壓升高打破了原始的濃度平衡，促進(jìn)動(dòng)脈末端血管內(nèi)的葡萄糖重吸收，因此血管內(nèi)的葡萄糖往皮外滲透最后輸送到皮膚表面。圖1c是貼片生物傳感器結(jié)構(gòu)示意圖，從下往上依次是聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）層、聚酰亞胺（Polyimide，PI）層、金電極層（Au）、普魯士藍(lán)（Prussian plue，PB）換能器層和葡萄糖氧化酶（Glucoseoxidase，GOx）固定層。在金電極層上通過(guò)電化學(xué)沉積PB層可以形成更容易彎曲的薄膜，設(shè)計(jì)雙電極系統(tǒng)（工作電極和對(duì)電極）可以在反應(yīng)電流較小時(shí)提高檢測(cè)的精確度（圖1d）。在使用過(guò)程中，人們先將紙質(zhì)電池貼附在皮膚上等待約20 min取出，然后將超薄的貼片傳感器貼附在陰極接觸區(qū)域進(jìn)行葡萄糖濃度測(cè)量。圖1e展示了分別用血糖儀進(jìn)行指尖采血檢測(cè)血液中葡萄糖含量和該貼片傳感器進(jìn)行汗液中葡萄糖檢測(cè)得到的電流隨時(shí)間的變化情況，兩條曲線的變化情況一致，因此用該傳感器可以對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。除了通過(guò)檢測(cè)血液中的葡萄糖水平來(lái)診斷糖尿病外，還可以通過(guò)檢測(cè)身體產(chǎn)生的體液和氣體來(lái)診斷糖尿病。汗液、淚液、唾液、尿液以及呼出的氣體中都存在特殊的生理標(biāo)記物，通過(guò)檢測(cè)這些生理標(biāo)記物可以獲取人體的一些生理信息。

圖1 （a）ETC原理示意圖；（b）紙質(zhì)電池貼附在皮膚表面；（c）生物傳感器多層結(jié)構(gòu)示意圖；（d）生物傳感器貼在皮膚表面；（e）使用血糖儀（紅色）和該生物傳感器（藍(lán)色）進(jìn)行每小時(shí)檢測(cè)葡萄糖的結(jié)果

人體汗腺周?chē)芨叨劝l(fā)達(dá)，因此汗液中葡萄糖濃度能夠反映人體內(nèi)的血糖水平。Pott等研究了汗液葡萄糖濃度和血液葡萄糖濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者存在顯著的相關(guān)性，汗液中葡萄糖濃度約為血液中對(duì)應(yīng)濃度的1%～2%，且汗液對(duì)血液葡萄糖水平的反映存在約8 min的滯后。糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖水平比正常人高，出汗時(shí)較健康人群會(huì)有更多的葡萄糖隨著汗液排出皮膚外，通過(guò)分析汗液的微量葡萄糖，可以診斷患者體內(nèi)葡萄糖水平。Lin等報(bào)道了一種汗液檢測(cè)傳感器來(lái)診斷糖尿病，該傳感器通過(guò)附有葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase，GOD）的多孔膜和納米結(jié)構(gòu)金屬電極結(jié)合作為傳感檢測(cè)裝置，其中GOD會(huì)將葡萄糖氧化為葡萄糖酸內(nèi)酯和過(guò)氧化氫，具有氧化性的過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)會(huì)釋放自由電子，納米結(jié)構(gòu)的金屬電極接收釋放的電子會(huì)產(chǎn)生電流響應(yīng)，利用傳感器檢測(cè)電流響應(yīng)大小可以分析體內(nèi)的葡萄糖濃度進(jìn)而診斷糖尿病。

糖尿病患者體內(nèi)胰島素不足會(huì)引起糖代謝紊亂，因此細(xì)胞會(huì)優(yōu)先代謝體內(nèi)的脂肪，造成了患者體重的急劇下降。脂肪在肝臟分解時(shí)會(huì)產(chǎn)生丙酮并隨呼出的氣體排出體外，而糖尿病患者呼出的氣體中丙酮含量比健康人群高，因此可以通過(guò)檢測(cè)呼出氣體中的丙酮含量對(duì)糖尿病進(jìn)行診斷。Liu等報(bào)道了用石墨烯和鐵酸鋅的復(fù)合材料制成的呼吸傳感器對(duì)糖尿病進(jìn)行診斷。采用溶劑熱法制備石墨烯和鐵酸鋅的混合物作為傳感器的敏感材料，當(dāng)丙酮?dú)怏w接觸到鐵酸鋅金屬氧化物表面時(shí)，會(huì)被氧化成二氧化碳和水，并釋放出自由電子。通過(guò)混合石墨烯材料可以促進(jìn)丙酮分子的吸收，增大氧化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。患者呼出的丙酮?dú)怏w濃度高，氧化反應(yīng)所釋放出的電子數(shù)增多，電子在傳感器金屬電極上產(chǎn)生電流響應(yīng)，通過(guò)傳感器檢測(cè)響應(yīng)電流的大小獲取丙酮?dú)怏w濃度，從而判斷體內(nèi)葡萄糖濃度是否高于正常水平。用該材料檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)其對(duì)丙酮?dú)怏w有良好的氣敏特性，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病的診斷。

高血糖也會(huì)導(dǎo)致血液中的血糖滲透進(jìn)入到淚液中。研究表明，人體角膜中存在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在延髓和瞼結(jié)膜中存在鈉和葡萄糖的共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)滲透作用可將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到淚液中。Sarin等研究了正常人和糖尿病患者眼淚中葡萄糖水平的相關(guān)性，結(jié)果表明正常受試者眼淚中的葡萄糖平均水平為0.2 mmol/L，而糖尿病患者為0.92 mmol/L。March等研究發(fā)現(xiàn)，正常人服用葡萄糖后，眼淚中葡萄糖水平的變化與血液中的相比大約延遲5 min。根據(jù)正常人和糖尿病患者淚液中葡萄糖的關(guān)系，可以通過(guò)分析淚液中的葡萄糖含量來(lái)檢測(cè)糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖水平。Yao等報(bào)道了一種嵌入式隱形眼鏡傳感器，并將其用于淚液中葡萄糖水平的檢測(cè)。采用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（Polyethylene terephthalate，PET）聚合物制備隱形眼鏡的主體，然后在隱形眼鏡上通過(guò)微加工集成傳感器。傳感器由工作電極（Ti）、對(duì)電極（Pd）和參比電極（Pt）組成，在電極附近的傳感區(qū)域固定一層葡萄糖氧化酶膜，形成一種簡(jiǎn)單的淚液檢測(cè)傳感器。傳感器上的GOD將葡萄糖氧化為葡萄糖酸內(nèi)酯和過(guò)氧化氫，同時(shí)釋放一定數(shù)量的電子，金屬電極接收到電子并產(chǎn)生電流響應(yīng)，測(cè)量時(shí)用導(dǎo)線將三個(gè)電極連接外部電流檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行響應(yīng)電流測(cè)量，通過(guò)分析響應(yīng)電流的大小可以診斷糖尿病。

2柔性電子與糖尿病的治療

通常糖尿病治療主要是以胰島素注射和口服降糖藥為主。胰島素是最為常用和有效的血糖控制藥物，通過(guò)與降糖藥如磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、胰島素增敏劑和葡萄糖苷酶抑制類(lèi)等藥物的配合使用，對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平的控制能夠產(chǎn)生顯著效果。然而，無(wú)論是口服還是注射方式給藥，都要求患者長(zhǎng)期準(zhǔn)備藥物并定期按時(shí)給藥，給患者生活帶來(lái)不便。胰島素泵是常用的透皮給藥治療設(shè)備，通過(guò)內(nèi)部集成傳感器，可以根據(jù)機(jī)體需求持續(xù)向患者皮下輸注胰島素，有效控制體內(nèi)葡萄糖水平，但使用胰島素泵遞藥會(huì)對(duì)身體造成創(chuàng)傷，甚至引起細(xì)菌感染。

微針透皮遞藥是治療糖尿病的一種先進(jìn)技術(shù)，通過(guò)采用微針陣列作用在皮膚表面形成微米級(jí)的小孔作為遞送藥物的通道為體內(nèi)輸送藥物。由于微針的結(jié)構(gòu)尺寸很小，對(duì)患者皮膚層幾乎不會(huì)產(chǎn)生創(chuàng)傷。微針貼片通過(guò)內(nèi)部集成傳感器，可以檢測(cè)糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度，并通過(guò)反饋系統(tǒng)自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物的釋放量，進(jìn)行精確的藥物遞送治療。Kim等報(bào)道了一種集成血糖濃度傳感器的智能微針貼片用于糖尿病的治療。圖2a是微針貼片系統(tǒng)示意圖，集成系統(tǒng)由汗液控制模塊、傳感器模塊和治療模塊構(gòu)成。汗液控制組件由汗液吸收層和防水層組成。傳感器組件由溫度傳感器、濕度傳感器、微震傳感器、pH傳感器和葡萄糖傳感器組成。治療組件由微針和加熱器組成（圖2b）。加熱器是由金和石墨烯混合材料通過(guò)化學(xué)氣相沉積制成的蛇形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高了可彎曲的力學(xué)性能以及熱傳導(dǎo)效率。圖2c是微針結(jié)構(gòu)示意圖，微針由生物可降解的聚合物（聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，PVP））與二甲雙胍藥制劑組成，微針表面涂有一層溫度相變材料（Phase-change material，PCM），可以對(duì)藥物進(jìn)行保護(hù)。當(dāng)器件溫度高于臨界值時(shí)，相變材料就會(huì)融化，從而釋放出降糖藥物。濕度傳感器被用于檢測(cè)皮膚表面的相對(duì)濕度，以確保工作過(guò)程中有足夠汗液存在。葡萄糖傳感器用于檢測(cè)汗液中葡萄糖水平，pH傳感器通過(guò)測(cè)量汗液pH值的實(shí)時(shí)變化來(lái)校正葡萄糖傳感器的pH依賴(lài)性偏差。在使用過(guò)程中，人們首先將便攜式微針貼片貼附在皮膚表面，在一定時(shí)間內(nèi)允許汗液吸收層收集汗液，濕度傳感器監(jiān)測(cè)濕度的變化判斷收集汗液量，隨后開(kāi)始汗液中葡萄糖和pH值的測(cè)量。當(dāng)葡萄糖傳感器檢測(cè)到高濃度的葡萄糖時(shí)，加熱器對(duì)微針進(jìn)行加熱，當(dāng)微針的溫度超過(guò)閾值溫度時(shí)（圖2e），外層PCM融化并將包含的藥物釋放到血液中，集成的溫度傳感器對(duì)皮膚溫度進(jìn)行監(jiān)控，防止過(guò)熱對(duì)皮膚造成損傷。圖2d是監(jiān)控體內(nèi)葡萄糖所得到的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)分別用血糖儀檢測(cè)血液和用微針貼片檢測(cè)汗液得到的葡萄糖濃度能夠匹配。將微針貼附在患有糖尿病的老鼠腹部（圖2f）進(jìn)行治療，隨后檢測(cè)老鼠血液中的葡萄糖發(fā)現(xiàn)葡萄糖濃度逐漸降低（圖2g）。

圖2 （a）微針貼片集成模塊示意圖，由控汗（i，ii）、傳感（iii-vii）和治療（viii-x）組件組成；（b）微針貼片傳感陣列（左）和治療陣列（右）光學(xué)相機(jī)圖像：（i）汗液吸收層；（ii）防水膜；（iii）濕度傳感器；（iv）葡萄糖傳感器；（v）pH傳感器；（vi）Ag/AgCl電極；（vii）微震傳感器；（viii）含藥物的微針；（ix）加熱器；（x）溫度傳感器；（c）生物可吸收微針的結(jié)構(gòu)示意圖；（d）一日檢測(cè)人體汗液和血液中的葡萄糖濃度曲線圖；（e）不同溫度下微針進(jìn)行藥物釋放；（f）將微針貼在老鼠腹部進(jìn)行治療；（g）治療組（含藥物）和對(duì)照組（無(wú)貼劑和無(wú)藥物）的小鼠體內(nèi)葡萄糖含量

糖尿病足（Diabetic foot，DF）是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病患者由于機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖水平導(dǎo)致了周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損傷和血管病變?cè)斐筛杏X(jué)喪失及血液循環(huán)不暢，而腳部不敏感往往會(huì)使患者行走方式異常，造成足部畸形及足底異常的力學(xué)負(fù)荷，以上多種病理學(xué)因素最終造成糖尿病足潰瘍的形成。更為嚴(yán)重的是，糖尿病足潰瘍大都伴隨著病原體感染，這使傷口更加難以愈合，糖尿病足部感染的發(fā)生顯著增加了患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)糖尿病足的感染主要實(shí)施抗生素治療，由于糖尿病患者免疫功能低下，糖尿病足病程往往較長(zhǎng)，而病原菌的耐藥性問(wèn)題極大限制了抗生素類(lèi)藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用。水凝膠是由親水性聚合物通過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)作用形成的三維網(wǎng)狀材料，具有優(yōu)異的生物相容性、柔韌性、藥物負(fù)載及釋放能力，成為制備傷口敷料的理想材料，具有抗菌功能的水凝膠也成為生物醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。以抗菌水凝膠為基底制備的柔性電子器件可以實(shí)現(xiàn)智能化的糖尿病足治療。Lin等使用聚多巴胺包覆的銀納米粒子、聚苯胺（Polyaniline，PANI）以及聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol，PVA）制備了一種多功能導(dǎo)電聚合物基水凝膠PDA@AgNPs/CPHs用于糖尿病足的治療（圖3a）。通過(guò)低溫誘導(dǎo)PVA的結(jié)晶形成物理交聯(lián)，為該水凝膠賦予良好的力學(xué)性能。PDA@AgNPs/CPHs還具有良好的成型加工性、可調(diào)控的彈性模量以及優(yōu)異的自愈合特性，同時(shí)還具有良好的生物相容性和抗菌性能。當(dāng)水凝膠附著在潮濕且潰爛的傷口表面后，可以通過(guò)促進(jìn)血管生成、加速膠原蛋白沉積、抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和控制傷口感染來(lái)有效地加速傷口愈合，展現(xiàn)出對(duì)糖尿病足感染治療的巨大應(yīng)用潛力（圖3c）。該水凝膠還可以直接粘附在皮膚表面，作為表皮應(yīng)力傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)糖尿病足患者的運(yùn)動(dòng)行為（圖3b）。

圖3 （a）PDA@AgNPs/CPHs水凝膠的制備過(guò)程及其作為表皮傳感器和糖尿病足敷料的應(yīng)用示意圖；（b）PDA@AgNPs/CPHs應(yīng)變傳感器，用于檢測(cè)人體的運(yùn)動(dòng)；（c）在 20 d中分別用PBS和PDA@AgNPs/CPHs 處理鼠糖尿病足傷口照片，顯示了PDA@AgNPs/CPHs糖尿病足傷口愈合的作用

3柔性電子與糖尿病的護(hù)理

與急性的傳染病或高致死率的腫瘤疾病不同，長(zhǎng)期的護(hù)理以及精確的血糖控制是解決糖尿病及并發(fā)癥引發(fā)的健康問(wèn)題的關(guān)鍵手段。柔性電子技術(shù)的發(fā)展為糖尿病的長(zhǎng)期智能護(hù)理提供了新的可能，結(jié)合了傳感器技術(shù)集成的可穿戴生物電子設(shè)備具有微型化、智能化和攜帶方便的特點(diǎn)，能夠在不影響患者生活的同時(shí)進(jìn)行有效護(hù)理。

日常生活中隱形眼鏡常用于視力矯正治療和美容，同時(shí)也可以用于眼科疾病的監(jiān)測(cè)。讓患者佩戴具有血糖監(jiān)測(cè)功能的隱形眼鏡，可以允許護(hù)理人員遠(yuǎn)程監(jiān)控糖尿病患的血糖情況。Chu等報(bào)道了一種基于電化學(xué)的隱形眼鏡生物傳感器，并將其用于監(jiān)測(cè)淚液中的葡萄糖濃度。圖4a中（Ⅰ）展示了傳感器柔性電極的制備過(guò)程，即以硅片為模板，在柔性聚合物基底上分別鍍上Pt電極膜和Ag/AgCl電極膜，進(jìn)一步負(fù)載了葡萄糖氧化酶聚合物柔性電極集成到隱形眼鏡表面，從而獲得具有高度生物相容性的隱形眼鏡傳感器。隨后，Chu等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試了隱形眼鏡連續(xù)監(jiān)測(cè)淚液葡萄糖的性能。圖4b為用隱形眼鏡測(cè)量兔子淚液得到血糖濃度的實(shí)驗(yàn)過(guò)程。通過(guò)隱形眼鏡返回信號(hào)與商業(yè)血糖檢測(cè)儀得到的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，可以看出用兩種方法測(cè)得的葡萄糖濃度在隨時(shí)間的變化趨勢(shì)上能夠匹配一致（圖4c）。這證明用該隱形眼鏡能夠通過(guò)分析淚液中的葡萄糖含量，對(duì)血液中的葡萄糖水平進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)控。盡管Chu等的研究中隱形眼鏡的設(shè)計(jì)已經(jīng)初步滿(mǎn)足了持續(xù)性檢測(cè)血糖的要求，但是仍不能滿(mǎn)足生物電子器件在日常護(hù)理中的便攜性要求。相信隨著柔性電子技術(shù)發(fā)展的逐步成熟，可實(shí)現(xiàn)隱形眼鏡與透明電化學(xué)儲(chǔ)能器件和無(wú)線傳輸器件的進(jìn)一步集成，最終實(shí)現(xiàn)淚液血糖檢測(cè)設(shè)備的便攜性要求。

圖4 （a）隱形眼鏡生物傳感器的制備方法：（Ⅰ）在PDMS膜上形成柔性電極，（Ⅱ）將柔性電極粘合到隱形眼鏡表面；（b）用隱形眼鏡生物傳感器和商業(yè)血糖監(jiān)測(cè)試劑盒測(cè)量淚液中的葡萄糖；（c）淚液和血液中的葡萄糖水平隨時(shí)間的變化

Kim等集成了一種可穿戴汗液檢測(cè)手環(huán)，該手環(huán)可實(shí)現(xiàn)高效的汗液收集，進(jìn)行精確的汗液化學(xué)分析。手環(huán)由汗液分析條和傳感器組成，汗液分析條設(shè)計(jì)為多層結(jié)構(gòu)，由葡萄糖傳感帶、隔離層、防水層、汗液條和氫致變色層組成（圖5a）。其中隔離層和防水層可以控制汗液吸收量。葡萄糖傳感帶放置在隔離層的中心，有助于汗液在底部有效積聚。葡萄糖傳感器由三個(gè)碳工作電極（Working electrodes，WE）和兩個(gè)Ag/AgCl參比電極（Reference electrodes，RE）組成，使用多個(gè)電極可確保傳感器的精確度。傳感器和氫致變色（Hydrochromic，HC）層之間的縫隙形成流體通道可允許汗液通過(guò)（圖5b），氫致變色層與汗液接觸后會(huì)變透明，可以作為汗液收集的視覺(jué)指示器。收集到汗液時(shí)，WE和RE之間會(huì)產(chǎn)生電位差。引入分析物葡萄糖時(shí)，WE和RE之間的電位差會(huì)發(fā)生改變。汗液條收集好汗液之后，將其插入配備的智能手環(huán)中進(jìn)行測(cè)量。圖5c為手環(huán)內(nèi)部電子組件的簡(jiǎn)化示意圖，三個(gè)工作電極（W1—W3）連接到復(fù)用器，兩個(gè)參比電極分別接地和波分復(fù)用器，用于葡萄糖傳感器連續(xù)尋址。阻抗放大器將傳感器測(cè)得的電流進(jìn)行放大便于采集，低通濾波器用于消除測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的噪音以便得到穩(wěn)定的信號(hào)，微控制器單元中的數(shù)模轉(zhuǎn)換器將模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)。溫度傳感器通過(guò)分壓電路連接到控制單元，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體溫度。光電探測(cè)器和LED連接到模擬前置芯片作為監(jiān)測(cè)的指示器。最后，微控制器單元配備加速器，將采集到的原始數(shù)據(jù)通過(guò)藍(lán)牙發(fā)送到外部移動(dòng)設(shè)備。圖5d是進(jìn)行汗液測(cè)量的方法示意圖，首先，使用者將汗液條貼在額頭皮膚上，并佩戴智能手環(huán)傳感器，當(dāng)汗液條收集到聚集的汗液后，將其插入到智能手環(huán)的連接端口以進(jìn)行汗液測(cè)量。圖5e展示了溫度傳感器電阻響應(yīng)和葡萄糖傳感器的電流響應(yīng)，曲線顯示三個(gè)獨(dú)立傳感器能對(duì)汗液中的葡萄糖進(jìn)行快速響應(yīng)，并且經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后測(cè)得的電流響應(yīng)大小趨于穩(wěn)定值。這種智能手環(huán)具備輕薄、耐用和配戴舒適的特點(diǎn)，手環(huán)可長(zhǎng)期佩戴在患者手腕上，操作簡(jiǎn)單并且可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的葡萄糖濃度。

圖5 5（a）一次性汗液分析條的結(jié)構(gòu)示意圖；（b）一次性汗液分析條的光學(xué)相機(jī)圖像（左），葡萄糖傳感器放大圖（右上方）以及汗液條的側(cè)視圖（右下方）；（c）內(nèi)部電極組件的集成連接示意圖；（d）光學(xué)相機(jī)圖像的測(cè)量步驟：ⅰ，將汗液條貼在額頭皮膚上；ⅱ，佩戴智能手環(huán)；ⅲ，汗液產(chǎn)生；ⅳ，將汗液條插入智能手環(huán)測(cè)量汗液葡萄糖；（e）溫度傳感器的電阻響應(yīng)（頂部）和葡萄糖傳感器的電流響應(yīng)（底部）

糖尿病足患者因末端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生病變而引發(fā)足底壓力負(fù)荷分布不良，導(dǎo)致在日常行走時(shí)，足底一些骨突出部位如拇指、跖骨頭和腳跟等產(chǎn)生壓力峰值的部位容易受到傷害。同時(shí)，糖尿病患者傷口愈合速度較慢，而且容易造成細(xì)菌感染，使沒(méi)有得到長(zhǎng)久護(hù)理的糖尿病足患者的病情日益嚴(yán)重，并最終導(dǎo)致截肢。因此，開(kāi)發(fā)能夠?qū)崟r(shí)測(cè)量足底應(yīng)力分布的柔性電子器件可以實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病足患者的有效護(hù)理。Rajala等報(bào)道了一種基于壓電聚合物聚偏二氟乙烯（Polyvinylidene fluoride，PVDF）薄膜的鞋內(nèi)傳感器，并將其用于足底壓力分布測(cè)量。如圖6a所示，Rajala等在PVDF制備的鞋墊基板上選取了拇指（HALLUX）、跖骨頭（MTH1A、MTH1B、MTH2-5）和腳跟（HEEL）這幾個(gè)產(chǎn)生壓力峰值的部位作為獨(dú)立傳感器放置的位置，然后使用模板（圖6b）在基底上沉積了一層聚對(duì)苯二甲酸乙二酯（Polyethylene terephthalate，PET）保護(hù)的銅電極層，最后用導(dǎo)線將感應(yīng)位置與外部檢測(cè)裝置連接。外部檢測(cè)裝置集成了放大器和模數(shù)轉(zhuǎn)換器，可對(duì)壓力變化產(chǎn)生的電信號(hào)進(jìn)行放大和采集（圖6c）。實(shí)驗(yàn)使用產(chǎn)生動(dòng)態(tài)激勵(lì)力的振動(dòng)器對(duì)八個(gè)獨(dú)立傳感器施加壓力來(lái)檢測(cè)和校準(zhǔn)傳感器的靈敏度，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制計(jì)算足底壓力的大小。如圖6d所示，實(shí)驗(yàn)測(cè)試了步行時(shí)八個(gè)獨(dú)立傳感器所測(cè)得的壓力數(shù)據(jù)，在各個(gè)測(cè)量點(diǎn)分別測(cè)得的壓力隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不同，證明了八個(gè)傳感器能夠獨(dú)立地對(duì)各個(gè)測(cè)量點(diǎn)進(jìn)行壓力檢測(cè)。圖6e展示了五次實(shí)驗(yàn)所得的壓力隨時(shí)間變化的曲線，可以看出各個(gè)測(cè)量點(diǎn)每次檢測(cè)到的壓力隨時(shí)間的變化趨勢(shì)一致，產(chǎn)生的壓力峰值大小幾乎一樣，說(shuō)明傳感器進(jìn)行多次測(cè)量具有良好的穩(wěn)定性。用PVDF作為傳感器的基底材料，具有易形變和輕薄的特點(diǎn)，根據(jù)患者的足底生理結(jié)構(gòu)進(jìn)行鞋墊定制，可提高穿戴舒適性。通過(guò)無(wú)線技術(shù)將傳感器集成到鞋墊內(nèi)，可對(duì)患者進(jìn)行實(shí)時(shí)足底壓力監(jiān)測(cè)并使足底壓力得到均勻分配，使足部末梢循環(huán)暢通。

圖6 6（a）鞋內(nèi)傳感器由八個(gè)測(cè)量點(diǎn)組成；（b）金屬膜板；（c）PVDF鞋內(nèi)傳感器的測(cè)量裝置；（d）八個(gè)獨(dú)立傳感器測(cè)量實(shí)驗(yàn)結(jié)果；（e）用八個(gè)獨(dú)立的傳感器進(jìn)行五次測(cè)量得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4結(jié)語(yǔ)與展望

對(duì)于糖尿病這種伴隨患者終身的慢性疾病，傳統(tǒng)的診斷、治療和護(hù)理方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足現(xiàn)代個(gè)性化醫(yī)療體系的要求，柔性電子的出現(xiàn)為這種疾病提供了新的醫(yī)療方法和途徑。近幾年來(lái)柔性電子技術(shù)發(fā)展迅速，通過(guò)結(jié)合傳感器技術(shù)集成可穿戴柔性電子設(shè)備，在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用?？纱┐魅嵝噪娮釉O(shè)備作為極具前景的醫(yī)療手段，正在向著數(shù)字化、智能化和精細(xì)化方向發(fā)展，被逐漸應(yīng)用于糖尿病的診斷、治療和護(hù)理中，其發(fā)展前景非常樂(lè)觀。特別是對(duì)糖尿病患者的護(hù)理方面，可穿戴柔性電子設(shè)備可突破時(shí)間、空間和地域等限制，滿(mǎn)足個(gè)性化護(hù)理服務(wù)的需求。作為新型醫(yī)療設(shè)備，目前柔性電子設(shè)備還存在一些不足之處，比如動(dòng)態(tài)測(cè)量條件下的信號(hào)可靠性，設(shè)備長(zhǎng)期使用的舒適性等問(wèn)題。因此需要尋求一條真正適合我國(guó)先進(jìn)醫(yī)療方式的道路，推動(dòng)柔性電子設(shè)備進(jìn)一步深入發(fā)展，更有效地提高個(gè)人的健康水平。