生物電子醫(yī)學(xué)利用人體的電信號來改善疾病的診斷和治療

生物電子醫(yī)學(xué)利用人體的電信號來改善疾病的診斷和治療。鑒于電子傳感器、生物材料、物聯(lián)網(wǎng)和低延遲計算領(lǐng)域的進(jìn)步，生物電子技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力得到了巨大的擴展。

生物電子醫(yī)學(xué)旨在解釋、攔截和重定向體內(nèi)的電信號，以改善疾病的診斷和治療。這種方法是從心臟起搏器的發(fā)明開始的，但是現(xiàn)在已經(jīng)擴展到耳蝸植入物、視網(wǎng)膜植入物、脊髓刺激器，甚至生物電子繃帶等多種多樣的設(shè)備。

這些僅僅是開始。一些生物電子研究人員認(rèn)為，我們正在進(jìn)入一個可能改變醫(yī)學(xué)未來的發(fā)展時期。

圖 | 有關(guān)生物電子醫(yī)學(xué)的研究正在攀升（來源：CB Insights）

新型設(shè)備不僅帶來了可以治療普通藥物和醫(yī)療手段無法解決的疾病的希望，而且還可以提供具備快速、精準(zhǔn)靶向和可逆特性的藥物替代品。

醫(yī)療技術(shù)和制藥業(yè)巨頭已經(jīng)在認(rèn)真地對待這項技術(shù)，隨著臨床支持逐漸增加，更多行業(yè)很可能繼續(xù)跟進(jìn)。

（來源：推特）

9 月 15 日馬斯克發(fā)了一條推特，說：“智能手機、智能手表都是昨日科技，Neuralinks 才是未來。”腦機接口技術(shù)是什么？其背后的生物電子醫(yī)學(xué)又是什么？我們分析了初創(chuàng)企業(yè)、研究人員和行業(yè)巨頭如何通過新技術(shù)和創(chuàng)新來推動這一領(lǐng)域的發(fā)展；下面，我們將深入探討生物電子醫(yī)學(xué)的工作原理及行業(yè)機遇等等。

什么是生物電子醫(yī)學(xué)？

生物電子醫(yī)學(xué)利用人體的電信號來診斷和治療疾病。

人體中的所有細(xì)胞都會產(chǎn)生電信號。它們創(chuàng)建的生物電路在發(fā)育、代謝、再生和生理功能中發(fā)揮著重要作用。

很多疾病與功能受損的生物電路有關(guān)，比如關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合癥和糖尿病；損傷也會擾亂生物電信號的流動，這反過來又會導(dǎo)致慢性的系統(tǒng)性功能障礙。

圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)有望診斷和治療很多疾?。▉碓矗篊B Insights）

根據(jù)技術(shù)和應(yīng)用，生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可分為七個核心部分：

電生理（EP）信號監(jiān)控和分析：該領(lǐng)域包括收集和分析患者 EP 信號的硬件和軟件，以幫助醫(yī)療保健提供者對疾病進(jìn)行分類、診斷和監(jiān)控，或者幫助研究人員更好地了解人體電生理。EP 信號是包含有關(guān)生理活動和疾病信息的生物電信號，可測量出中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）、心臟、肌肉和眼睛的電活動。

心律管理（CRM）：該領(lǐng)域指的是涉及治療心律不齊（例如心動過緩、心動過速和心房顫動）以及其他與錯誤電信號相關(guān)的心臟病的設(shè)備。常見設(shè)備包括起搏器，除顫器和電生理介入工具。該類別不包括用于治療與非心律失常相關(guān)的心血管疾病的設(shè)備。根據(jù)使用的方法，這些設(shè)備可能歸類于 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)或神經(jīng)肌肉刺激范疇（見下文）。

神經(jīng)假體：該領(lǐng)域包括耳蝸植入物，視網(wǎng)膜植入物和其他神經(jīng)接口。這些接口可以使患者恢復(fù)完全喪失或退化的功能。該類別還包括腦機接口（BMI）。

CNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)：該領(lǐng)域包含特殊的生物電子設(shè)備，可以控制大腦和脊髓調(diào)節(jié)生物過程，緩解癥狀和治療特定疾病。

PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)：該領(lǐng)域包含特殊的生物電子設(shè)備，可操縱 PNS 的不同部分以緩解癥狀和治療疾病。常見的目標(biāo)包括迷走神經(jīng)，舌下神經(jīng)，膈神經(jīng)，三叉神經(jīng)和脛神經(jīng)。

神經(jīng)肌肉刺激：神經(jīng)肌肉刺激指的是使用電刺激來調(diào)節(jié)肌肉組織收縮力的設(shè)備，包括骨盆底，胃和咽部刺激器，以及基于功能性電刺激（FES）的康復(fù)設(shè)備。

生物電子組件：該領(lǐng)域包括電極，電線和導(dǎo)線，導(dǎo)電生物材料和電池等物品，可應(yīng)用在多種生物電子醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中。

在哪尋找機會？

生物電子醫(yī)學(xué)的最新發(fā)展，離不開分子醫(yī)學(xué)、工程學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和計算機技術(shù)的融合，它是數(shù)十年間重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)、醫(yī)學(xué)進(jìn)步和技術(shù)發(fā)展的結(jié)晶。

但是，這個領(lǐng)域還有很多東西未被發(fā)現(xiàn)，許多投資者已經(jīng)注意到了這一點。

2014 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動了一項為期 7 年的研究計劃，耗資 2.48 億美元，以推進(jìn)生物電子藥物的研發(fā)，重點關(guān)注心臟病，哮喘和胃腸道疾病。一年后，美國國防高級研究計劃局（DARPA）啟動了 ElectRx 計劃，耗資 7890 萬美元，旨在利用 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)創(chuàng)造新的生物電子療法。

此外，該領(lǐng)域的同行評議科研論文數(shù)量持續(xù)增加。2019 年，共有 200 多篇生物電子醫(yī)學(xué)相關(guān)論文發(fā)表，這一數(shù)字有望在 2020 年超過 270 篇。

研究和媒體對神經(jīng)調(diào)節(jié)的興趣在 2016 年激增，隨后便穩(wěn)步增長。當(dāng)時，制藥巨頭葛蘭素史克 GSK 與谷歌母公司 Alphabet 旗下的 Verily 成立了 Galvani Bioelectronics 合資企業(yè)。這被視為是行業(yè)巨頭開始認(rèn)真對待生物電子醫(yī)學(xué)（尤其是神經(jīng)調(diào)節(jié)）的第一個有力跡象。

圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)正受到大量關(guān)注（來源：CB Insights）

正在開發(fā)的生物電子設(shè)備，具備治療普通醫(yī)療手段無法解決的疾病的潛力。在某些情況下，它們還可以提供近乎瞬時精確針對和可逆的治療替代方案，而普通藥物往往需要時間才能見效且不可逆。

生物電子藥物的精確度及其易于調(diào)整的特點，可能會限制副作用的數(shù)量和程度。在某些情況下，甚至能完全排除藥物需求。

研究人員正在探索這種技術(shù)在更廣泛領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，包括神經(jīng)病學(xué)、自身免疫性疾病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、高血壓、疼痛治療和癌癥。

FDA 也愈發(fā)認(rèn)識到它的突破性潛力。2015-2019 年間，F(xiàn)DA 每年在神經(jīng)調(diào)節(jié)領(lǐng)域批準(zhǔn) 1-2 個突破性設(shè)備。而 2020 年至今，已有 5 種不同的生物電子設(shè)備被授予了突破性設(shè)備稱號。

根據(jù) CB Insights 的數(shù)據(jù)，隨著更多生物電路被發(fā)現(xiàn)，新設(shè)備的開發(fā)以及適用范圍的擴大，到 2029 年，生物電子醫(yī)學(xué)市場預(yù)計將達(dá)到 600 億美元，約為 2018 年規(guī)模的 10 倍。

生物電子醫(yī)學(xué)市場的現(xiàn)狀

初創(chuàng)融資正在上升

在過去的幾年中，生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)公司已經(jīng)籌集了可觀的資金。2015-2019 年間，這些創(chuàng)業(yè)公司在近 400 筆交易中籌集了近 40 億美元。

今年初至 7 月，該領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)籌集的資金創(chuàng)下新記錄，已經(jīng)完成超過 60 筆交易，總金額超過 6 億美元。預(yù)計 2020 年的年交易數(shù)量有望超過 100 筆，融資總額可能高達(dá) 14 億美元。

圖 | 生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)企業(yè)融資趨勢（來源：CB Insights）

行業(yè)仍處于早期階段

雖然有一些企業(yè)的融資輪次比較靠后，但整個行業(yè)仍處于起步階段。在過去十年中，早期融資一直占據(jù)年度交易量的 40-60％。

此外，由于技術(shù)相對較新，同時我們對生物電路的了解仍在發(fā)展，因此大多數(shù)初創(chuàng)公司仍處于臨床前研發(fā)階段。這一現(xiàn)象可能還會持續(xù)一段時間。

隨著越來越多的公司從臨床前發(fā)展到臨床研發(fā)，從臨床試驗到商業(yè)化，后期融資的數(shù)量在未來幾年可能會增加。

副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)吸引最多資金

副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS 神經(jīng)）調(diào)節(jié)是生物電子醫(yī)學(xué)中的“下一個前沿”。心律管理和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)技術(shù)已經(jīng)面世已久，但研究人員仍在探索 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)的潛在應(yīng)用，包括通過舌下神經(jīng)治療阻塞性睡眠呼吸暫停，或通過迷走神經(jīng)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性病。

近年來，有數(shù)家初創(chuàng)公司開始涉足這一領(lǐng)域的研究，他們正在探索各種方法，例如針對各種醫(yī)療條件的不同神經(jīng)或生物電路。

圖 | PNS 領(lǐng)域獲得了最多的投資（來源：CB Insights）

早期行動者的成功跡象已經(jīng)引起了投資者的極大興趣。迄今為止，PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)初創(chuàng)企業(yè)占融資總額的 26％，超過所有其他生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

該領(lǐng)域獲得最多投資的是專注研發(fā) PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備的 CVRx，目前總共募集 3.94 億美元。其設(shè)備 BAROSTIM NEO 是世界上首個被批準(zhǔn)用于治療心力衰竭的神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備，直接放在頸骨下方即可，無需與心臟直接連接，可以作為微創(chuàng)門診手術(shù)進(jìn)行。

行業(yè)巨頭正在關(guān)注

自 2015 年以來，葛蘭素史克（GSK）一直是該領(lǐng)域中最活躍的公司投資者，旗下?lián)碛袑Ｗ⒂谏镫娮俞t(yī)學(xué)的戰(zhàn)略風(fēng)投機構(gòu) Action Potential Venture Capital，以及開發(fā)生物電子產(chǎn)品的 Galvani Bioelectronics。

GSK 生物電子研發(fā)策略架構(gòu)師 Moncef Slaoui 表示，“我們認(rèn)為這可能是一個全新的行業(yè)。有點像 1800 年代，當(dāng)時從事涂料生產(chǎn)的化學(xué)公司意識到他們可以利用自己的專業(yè)知識來開發(fā)藥物。”

除 Galvani 之外，GSK 在過去 5 年中還投資了 7 家不同的生物電子醫(yī)學(xué)初創(chuàng)公司，包括 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)公司 CVRx、SetPoint Medical 和 Cala Health。

但是 GSK 并非只專注于 PNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)。它還投資了 Presidio Medical 和 Saluda Medical，兩家初創(chuàng)公司均專注于開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備。

強生、默克、諾和諾德、輝瑞和諾華等其他制藥巨頭也在該領(lǐng)域進(jìn)行了投資。

圖 | 行業(yè)巨頭正在積極關(guān)注突破性技術(shù)（來源：CB Insights）

醫(yī)療設(shè)備巨頭也十分活躍，其投資理念涵蓋戰(zhàn)略性和探索性。

例如，美敦力（Medtronic）對 Saluda Medical 的投資具有很高的戰(zhàn)略意義。該公司長期以來一直是脊髓刺激（SCS）技術(shù)的全球領(lǐng)導(dǎo)者，最新的研發(fā)方向是治療慢性疼痛的閉環(huán)脊髓刺激（SCS）系統(tǒng)。

閉環(huán)系統(tǒng)是一種既能感應(yīng)，又能干預(yù)的系統(tǒng)，可以不斷監(jiān)視人體的生物電子信號，并根據(jù)需要實時調(diào)整治療策略。

目前為止，美國 FDA 尚未批準(zhǔn)過任何 SCS 設(shè)備，但 Saluda Medical 研發(fā)的設(shè)備 Evoke 有望成為第一個。目前，該設(shè)備已獲得歐洲合格認(rèn)證，在 2019 年 12 月發(fā)表了關(guān)鍵研究的積極成果后，正在等待 FDA 的決定。

這家初創(chuàng)公司因此獲得了美敦力的青睞，未來不排除被收購的可能。

隨著新競爭對手進(jìn)入市場，美敦力等醫(yī)療設(shè)備巨頭正在尋找創(chuàng)新和突破性技術(shù)，以確保其市場份額。

生物電子醫(yī)學(xué)的前景

下面我們將仔細(xì)研究生物電子醫(yī)學(xué)的新興應(yīng)用場景。盡管早期案例看起來很有發(fā)展前景，但在生物電子學(xué)能夠產(chǎn)生廣泛的臨床影響之前，生物研究、生物工程和計算科學(xué)方面首先要取得重大進(jìn)展。

無創(chuàng)，精確的神經(jīng)調(diào)節(jié)

直到最近，生物電子醫(yī)學(xué)的應(yīng)用還依賴于植入設(shè)備來直接刺激神經(jīng)。但是，由于植入手術(shù)比較昂貴，復(fù)雜且具有風(fēng)險，因此許多公司和團隊正在探索非侵入式方法。

GE Research 的生物電子醫(yī)學(xué)團隊正在探索一種新穎的超聲技術(shù)，可以非常精確地刺激目標(biāo)器官內(nèi)的神經(jīng)。

圖 | GE 宣傳圖（來源：GE）

其研究團隊在 2019 年發(fā)表了臨床前研究，結(jié)果顯示“對脾臟中的特定目標(biāo)施加超聲波，改變了可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和其他疾病的炎癥標(biāo)記。當(dāng)靶向肝臟的特定部位時，還能調(diào)節(jié)血糖水平”。

GE 還在與 DARPA 進(jìn)行另一項 290 萬美元的科研項目，探索用于治療糖尿病的技術(shù)。

為植入物供電

納米技術(shù)的進(jìn)步為具有復(fù)雜傳感、驅(qū)動和信號處理功能的超小型生物電子設(shè)備鋪平了道路，但電源尺寸仍然是一個挑戰(zhàn)。

如果將大功率電源整合到植入物中，會限制其實用性，還可能導(dǎo)致并發(fā)癥。即使使用小型節(jié)能電池也可能會出現(xiàn)問題，因為必須通過手術(shù)進(jìn)行更換。

為了攻克這些挑戰(zhàn)，工程師們正在探索將電源從外部轉(zhuǎn)移到生物電子植入物上的方法。無線供電可以通過磁、輻射、光和聲的方式實現(xiàn)，但很大程度上僅限于淺層植入物。例如 SetPoint Medical 的迷走神經(jīng)刺激器（vagus nerve stimulator ），如下圖。

圖 | SetPoint Medical 可以無線充電的植入設(shè)備（來源：SetPoint）

對于植入體內(nèi)更深層的設(shè)備，進(jìn)行無線充電十分困難。換句話說，為了在身體的更多部位完成設(shè)備供電，這項技術(shù)仍需進(jìn)一步完善。此外，超聲波能量傳遞、從人體直接收集機械能，熱能和生物電能也都是正在探索的方法。

優(yōu)化神經(jīng)接口

沒有感應(yīng)、記錄和調(diào)制生物電信號的神經(jīng)接口，生物電子醫(yī)學(xué)是無法實現(xiàn)的，而電極是神經(jīng)接口的重要組成部分。

現(xiàn)在的電極技術(shù)可能適用于一部分應(yīng)用場景，但它們?nèi)狈L制復(fù)雜生物電路以及開發(fā)用于復(fù)雜條件下生物電子藥物所需的可擴展性、耐用性和精度。薄膜電極開發(fā)商 NeuroOne 指出，現(xiàn)在的電極技術(shù)還是上世紀(jì) 60 年代以來的技術(shù)，不僅需要進(jìn)行多次手術(shù)，還伴隨著較高的制造成本。

研究人員正在探索通過設(shè)備和人體組織之間的機械、電子和生物交互作用來優(yōu)化神經(jīng)接口。

從機械的角度來看，目標(biāo)是限制創(chuàng)傷和長期組織瘢痕的形成（這會降低信號質(zhì)量），推動侵入性較小和植入更靈活的新技術(shù)。電子方面的考量包括優(yōu)化電極的空間密度和波形來穩(wěn)定電接口，而生物方面更多考慮的是減少炎癥以及組織愈合的改善。

另外，材料科學(xué)的進(jìn)步讓柔軟的電極的生產(chǎn)成為了可能。它們可以精確地瞄準(zhǔn)細(xì)小的神經(jīng)束，使用起來更容易，也更安全。

同時，微細(xì)加工技術(shù)正在加速多電極陣列（MEA）的發(fā)展。MEA 能夠以單細(xì)胞分辨率記錄、監(jiān)測和刺激數(shù)百個神經(jīng)元，同時減小電極尺寸和串?dāng)_的可能性。這使它們非常適合研究復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

圖 | Neuralink 展示植入了腦機接口芯片的豬（來源：Neuralink）

以今年 8 月底剛剛發(fā)布最新成果的 Neuralink 為例。這家由埃隆·馬斯克（Elon Musk）創(chuàng)立的公司專注于腦機接口研究，最新設(shè)備 The Link 已經(jīng)植入到豬的體內(nèi)，可以收集大腦神經(jīng)元的活動數(shù)據(jù)。未來有望用于癱瘓和失明等疾病的治療。

另一家初創(chuàng)公司 Iota Bioscience 也開發(fā)了出名為“神經(jīng)塵”（neural dust）的毫米級無線生物電子設(shè)備，由超聲波供電，可以植入到體內(nèi)的幾乎任何地方，用于收集精確數(shù)據(jù)或直接刺激神經(jīng)。

系統(tǒng)級神經(jīng)解碼

以目前的技術(shù)水平，我們還談不上已經(jīng)理解了系統(tǒng)級神經(jīng)電路。想要實現(xiàn)這一目標(biāo)，就必須先了解神經(jīng)代碼，即神經(jīng)系統(tǒng)的“語言”。

如果我們能夠解釋這些代碼，就可以更早地診斷疾病，設(shè)計可實時監(jiān)測和響應(yīng)信號的治療方法，甚至讓癱瘓病人在控制假肢時降低延遲。

利用信號處理和機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的新方法，研究人員可以一次解密成百上千個神經(jīng)元的神經(jīng)活動，但是，要完全理解 CNS 和 PNS 中復(fù)雜的路徑如何作為一個系統(tǒng)運作以及它們?nèi)绾闻c器官和免疫系統(tǒng)交互，我們還有很長的路要走。

如果我們能集合下一代神經(jīng)接口、先進(jìn)的光學(xué)成像、計算神經(jīng)科學(xué)和機器學(xué)習(xí)之大成，就有望加速系統(tǒng)級神經(jīng)工程研究，并且有助于設(shè)計出更有效的生物電子設(shè)備。

圖 | 神經(jīng)模擬技術(shù)未來的發(fā)展趨勢（來源：Semiconductor Research Corp.）

展望未來

盡管未解之謎還有很多，挑戰(zhàn)也無處不在，但生物電子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展使人們認(rèn)識到未來幾年可能會發(fā)生什么事情。

隨著下一代神經(jīng)接口變得更易于獲得和應(yīng)用，我們對人類神經(jīng)系統(tǒng)的理解會進(jìn)一步加深，機器學(xué)習(xí)模型也將變得更具操作性。而由此產(chǎn)生的精確靶向生物電子藥物可能會徹底改變藥物的使用方式，為傳統(tǒng)治療手段無能為力的患者提供新的診斷和治療選擇。