研究人員利用一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，成功發(fā)現(xiàn)名為Halicin的新型藥物

麻省理工學(xué)院的研究人員利用一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，成功發(fā)現(xiàn)名為Halicin的新型藥物，其在多輪實驗中表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺菌能力。Halicin（上排）能夠阻止大腸桿菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，而環(huán)丙沙星（下排）明顯不具備這種特性。

深度學(xué)習(xí)有望成為應(yīng)對細(xì)菌耐藥性難題的有力工具。此次新算法發(fā)現(xiàn)的藥物已經(jīng)在實驗室測試當(dāng)中有效殺滅多種致命細(xì)菌，甚至包括一部分已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性的菌株。該算法還在另外8項計算機(jī)模擬測試中分別找到具有發(fā)展前景的候選藥物分子結(jié)構(gòu)。

我們要如何建立起一套能夠發(fā)現(xiàn)抗生素的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)？答案可能與大家直觀判斷不同。我們要做的不是手把手教它學(xué)習(xí)生物化學(xué)原理，而是像Google大獲成功的國際象棋與圍棋程序AlphaZero那樣，允許它自己從零開始自由摸索。

麻省理工學(xué)院生物工程系博士后研究員Jonathan Stokes表示，“我們不必預(yù)先向計算機(jī)提供任何信息。我們要做的，只是輸入一個分子以及一條屬性標(biāo)簽，讓計算機(jī)判斷在當(dāng)前情況下，該分子是否具有抗菌性。以此為基礎(chǔ)，模型會自行了解哪些分子特征對抗菌能力間的關(guān)系更密切，哪些分子特征能夠更好或者更差地支持抗生素活性?！?/p>

正如研究人員在AlphaZero項目中發(fā)現(xiàn)的那樣，設(shè)計精良的深度學(xué)習(xí)模型在遇到定義明確、但又不受人類固有規(guī)則束縛的問題時，往往能夠快速開辟出前所未有的解決思路。

Stokes表示，他和幾位來自麻省理工、哈佛大學(xué)以及加拿大麥克馬斯特大學(xué)的聯(lián)合作者們，共同設(shè)計出一種能夠了解分子化學(xué)性質(zhì)的深度學(xué)習(xí)算法。在這種情況下，該化學(xué)性質(zhì)算法在預(yù)測模擬分子的溶解度方面顯著優(yōu)于其他計算機(jī)模擬程序。

Stokes指出，這項最新研究則進(jìn)一步探索，希望將滅菌功效設(shè)定為該算法的另一可預(yù)測化學(xué)性質(zhì)。

小組選取1000多種FDA批準(zhǔn)藥物與一批來自植物或泥土的天然化合物建立起數(shù)據(jù)庫，并借此訓(xùn)練自己的這套神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。數(shù)據(jù)庫中的2335個分子都具有眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及非常明確的抗菌/非抗菌特性。

在模型訓(xùn)練完成之后，他們開始嘗試分析新的藥物數(shù)據(jù)庫。后者包含6000多種已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)為合格藥物、或者正處于FDA審批階段的化合物分子。

Stokes指出，該團(tuán)隊主要關(guān)注兩個參數(shù)：抗菌功效（由深度學(xué)習(xí)算法確定）以及與其他已知抗生素之間的化學(xué)相似性（利用Tanimoto Score數(shù)學(xué)公式計算得出）。他們希望在Broad Institute的藥物重用中心內(nèi)發(fā)現(xiàn)有效的抗生素化合物，同時確保這些潛在的新型抗生素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同于以往任何已知的抗生素分子。

之所以需要保證與已知抗生素結(jié)構(gòu)不同，是因為事實證明具有相似結(jié)構(gòu)的分子同樣無法解決菌株持續(xù)產(chǎn)生的強(qiáng)大耐藥性。

通過這種方式，該小組最終發(fā)現(xiàn)了這種名為Halicin的全新抗生素分子。盡管最初開發(fā)訴求在于找到一種治療糖尿病的藥物，但Halicin似乎在抗菌方面表現(xiàn)更強(qiáng)，而且擁有與四環(huán)素族抗生素以及β-內(nèi)酰胺類抗生素（其中最知名的一員正是青霉素）完全不同的分子結(jié)構(gòu)。

他解釋道，“Halicin與任何現(xiàn)有抗生素都截然不同。大家可以隨意聯(lián)想，猜測它可能屬于其中某一類。但事實證明并不是，它前所未有。這真的很酷。”

為此，他們還針對多種已知危險細(xì)菌（例如大腸桿菌）進(jìn)行了測試;同時嘗試?yán)肏alicin作為霜劑治療實驗室小鼠身上出現(xiàn)的皮膚感染——任何現(xiàn)有抗生素都無法治愈這種感染。

Stokes表示，“我們對小鼠的局部皮膚使用Halicin，一天涂抹數(shù)次。接下來，我們會觀察經(jīng)過一天的治療，小鼠身上還殘留多少存活的鮑氏不動桿菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Halicin確實能夠消除感染癥狀?！?/p>

在成功的激勵下，研究小組隨后又利用這套模型分析更為廣泛的數(shù)據(jù)集，即包含超過1.2億種化學(xué)分子的ZINC 15在線數(shù)據(jù)庫。

他們再一次向抗菌領(lǐng)域發(fā)起沖擊，希望在滿足抗菌功效要求的同時，保證新分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知抗生素盡可能拉開距離。通過這種方式，他們進(jìn)一步篩選出8種候選分子，但目前還沒有像Halicin那樣接受實驗室測試的考驗。

Stokes表示，他們的小組致力于利用深度學(xué)習(xí)模型發(fā)現(xiàn)窄譜抗生素。

他總結(jié)道，“我們正在訓(xùn)練新的模型，希望找到僅對特定細(xì)菌病原體具有活性、但不會影響到腸道微生物的抗生素。”

此外，他表示窄譜抗生素的一大優(yōu)勢，在于不太可能像廣譜抗生素那樣引起嚴(yán)重的耐藥性。“我們目前的抗生素往往對多種不同細(xì)菌同時具有活性，這一基本事實導(dǎo)致抗生素耐藥性的持續(xù)蔓延。相比之下，窄譜藥物能夠有效抑制這種耐藥性傳播，為治療疾病探索出一條新的可持續(xù)道路?！?/p>