DeepMind再創(chuàng)記錄!構(gòu)建蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的新方法

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，DeepMind 又做出了具有里程碑意義的產(chǎn)品。

兩年一度的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）的在周末正式公布最終結(jié)果。這個已經(jīng)進(jìn)行了 25 年的比賽項(xiàng)目，每屆都有來自世界各地的數(shù)百支團(tuán)隊(duì)參與，以促進(jìn)研究和衡量最新方法在提高預(yù)測準(zhǔn)確性方面的進(jìn)展。

據(jù)《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道，DeepMind 花了兩年的時間做出來的“新生兒”AlphaFold 這次在 98 名參賽者中排名第一，它獲得了預(yù)測 43 種蛋白中的 25 種蛋白結(jié)構(gòu)的最高分，排名第二的隊(duì)伍只有其中 3 個獲得了預(yù)測最高分。CASP 的組織者稱 DeepMind “用計(jì)算方法在預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)中取得了前所未有的進(jìn)步”。

實(shí)際上，早在 2017 年 10 月，DeepMind 就表示他們對人工智能在藥物開發(fā)中的應(yīng)用感興趣，而新藥開發(fā)的重要一步就是對靶點(diǎn)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)測算。

DeepMind 近日在博客中介紹了背后的技術(shù)原理。DeepMind 稱，通過采用跨學(xué)科方法，DeepMind 匯集了來自結(jié)構(gòu)生物學(xué)、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的專家，使用前沿技術(shù)在僅基于基因序列的基礎(chǔ)上預(yù)測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。

蛋白折疊難題

眾所周知，蛋白質(zhì)是維持生命所必需的分子，帶有蛋白質(zhì)編碼的 DNA 片段則稱為基因，而蛋白質(zhì)的功能一般取決于其獨(dú)特的 3D 結(jié)構(gòu)。

例如，構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的抗體蛋白是“Y 形”的，形狀類似于獨(dú)特的鉤。通過鎖定病毒和細(xì)菌，抗體蛋白能夠檢測和標(biāo)記這些引發(fā)疾病的微生物并最終消滅它們。其他類型的蛋白質(zhì)包括 CRISPR 和 Cas9，它們會像剪刀一樣剪切并粘貼 DNA。

但純粹從蛋白質(zhì)的基因序列中找出三維形狀并不容易，其挑戰(zhàn)在于 DNA 僅包含有關(guān)蛋白質(zhì)構(gòu)建塊序列的信息——氨基酸殘基，它形成了長鏈，預(yù)測這些鏈如何折疊成蛋白質(zhì)的復(fù)雜 3D 結(jié)構(gòu)也就是所謂的“蛋白折疊問題”，是科學(xué)家們幾十年來都未曾解決的難題。

而預(yù)測蛋白質(zhì)的形狀有助于科學(xué)家了解它在體內(nèi)的作用，這也是診斷和治療由錯誤折疊的蛋白質(zhì)所引發(fā)疾病的基礎(chǔ)，如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨丁頓氏舞蹈癥和囊腫性纖維化。

隨著科學(xué)家們通過模擬和模型獲得更多關(guān)于蛋白質(zhì)形狀及其運(yùn)作方式的知識，它會在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮作用，同時也能降低相關(guān)實(shí)驗(yàn)成本，這將造福全世界數(shù)百萬患者。此外，對蛋白折疊的理解也將有助于生物可降解酶的發(fā)展，以此更容易分解廢物。

AI 能做什么？

在過去的五十年中，科學(xué)家們已經(jīng)能夠使用冷凍電子顯微鏡、核磁共振等技術(shù)來確定實(shí)驗(yàn)室中的蛋白質(zhì)形狀，但這些方法的成本高達(dá)成千上萬美元，而人工智能方法恰是很好的替代方案。

過去幾年中，由于基因測序成本的快速降低以及基因組學(xué)領(lǐng)域豐富的大數(shù)據(jù)，依賴于基因組數(shù)據(jù)預(yù)測問題的深度學(xué)習(xí)方法變得越來越流行。

DeepMind 的團(tuán)隊(duì)專注于從頭開始建模目標(biāo)形狀的難題，而不是使用先前解析的蛋白質(zhì)作為模板。總體而言，他們使用了兩種不同的方法來預(yù)測完整的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測物理特性

這兩種方法都依賴于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)過訓(xùn)練可以從基因序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的特性。

他們的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的特性包括：（a）氨基酸對之間的距離和（b）連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度。這是在常用技術(shù)基礎(chǔ)上的一大進(jìn)步，這些技術(shù)估計(jì)氨基酸對是否彼此接近。

他們訓(xùn)練了一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測蛋白質(zhì)中每對殘基之間的距離分布，然后將這些概率組合成評估蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確度的分?jǐn)?shù)。他們還訓(xùn)練了一個單獨(dú)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)使用匯總了的所有距離分布來評估預(yù)測結(jié)構(gòu)與標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)的接近程度。

構(gòu)建蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的新方法

使用這些評分函數(shù)，能夠找到與他們的預(yù)測相匹配的結(jié)構(gòu)。他們的第一種方法建立在結(jié)構(gòu)生物學(xué)常用的技術(shù)上，并用新的蛋白質(zhì)片段反復(fù)替換蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的片段。他們訓(xùn)練出了一種生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來構(gòu)建新片段，以此來不斷提升預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度。

第二種方法是通過梯度下降方法來優(yōu)化準(zhǔn)確度，這種技術(shù)應(yīng)用在了整個蛋白鏈而不是在組合之前單獨(dú)折疊的片段中，這也降低了預(yù)測處理的復(fù)雜性。

“預(yù)測蛋白折疊形狀對解決很多世紀(jì)性難題有重要意義。它可以影響健康、生態(tài)、環(huán)境等任何涉及生命系統(tǒng)的問題?！痹诒磉_(dá)了對人工智能的信心后，雷丁大學(xué)的研究人員 Liam McGuffin 也理性表示，蛋白折疊問題目前只是邁出了第一步，這是一個極具挑戰(zhàn)性的問題，還有很多好想法沒能實(shí)施。

盡管 AlphaFold 沒有像“大哥”AlphaGo 橫空出世時那樣的熱度，但這并不能忽視 AlphaFold 對業(yè)界所具有的重要意義。

在 DeepMind 團(tuán)隊(duì)看來，AlphaFold 的初步成就表明了 AI 在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中的實(shí)用性，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)能整合各種信息來源，以幫助科學(xué)家快速找到解決復(fù)雜問題的創(chuàng)造性解決方案。正如我們已經(jīng)看到 AI 如何通過 AlphaGo 和 AlphaZero 等系統(tǒng)幫助人們掌握復(fù)雜游戲。他們希望，AI 技術(shù)的突破有一天會幫助人類掌握基本的科學(xué)問題。

近來在 AI 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，包括語音錄入病歷、醫(yī)療影像、健康管理等多領(lǐng)域已然取得了一些成績，但總體而言任重道遠(yuǎn)，我們需要更多像 DeepMind 這樣的團(tuán)隊(duì)不斷地進(jìn)行探索。