基于CMOS的生物芯片提供的優(yōu)勢

據麥姆斯咨詢報道，近日，開羅美國大學（The American University in Cairo，AUC）設計了一種基于CMOS的生物芯片，該生物芯片由電容傳感器矩陣（matrix of capacitive sensors，CSM）組成，利用基于環(huán)形振蕩器的像素讀出電路（pixel readout circuit，PRC）根據單個生物細胞的不同特征（如生物細胞的位置、形狀和電容）對其進行追蹤和表征。研究人員對所設計的生物芯片進行了仿真，以表征單個肝細胞癌細胞（Hepatocellular carcinoma cell，HCC）和單個正常肝細胞（normal liver cell，NLC）。COMSOL Multiphysics軟件用于提取HCC和NLC的電容值，并測試CSM在與分析物不同距離處的性能。通過Virtuoso Analog Design Environment軟件評估PRC檢測已提取的HCC和NLC電容值的能力。研究人員也開發(fā)了一種新算法，利用MATLAB R2022a腳本，根據CSM的電容讀數(shù)，對被測生物細胞的位置和形狀進行預測和動畫顯示。兩種模型的結果，即CSM測量的電容和讀出電路的相關頻率，顯示了生物芯片表征和區(qū)分HCC和NLC的能力。

在物理驅動或細胞培養(yǎng)條件下，監(jiān)測和可視化細胞的運動和生長是許多生物科學家的重點研究領域。生物傳感器被廣泛使用，因為它們能夠通過動態(tài)、無創(chuàng)測量生物體液（如汗液、眼淚、唾液和間質液）中生物細胞的物理特性來提供連續(xù)、實時的生理信息。此外，它們還具有精度高、速度快、便攜性高、成本低和功耗低等特點。這使得集成芯片在此類應用方面有別于傳統(tǒng)方法，例如顯微圖像的圖像處理，后者更復雜，缺乏便攜性，成本更高。

基于CMOS技術實現(xiàn)的生物傳感器可提供高通量的優(yōu)勢。CMOS技術還具有許多其他優(yōu)勢，例如能夠將大量傳感器與其相關的電子電路集成，以創(chuàng)建單芯片實驗室（Laboratory on Chip，LOC），從而減少生物分析（如DNA分析、癌癥檢測、連續(xù)血糖監(jiān)測和神經化學檢測）所消耗的時間。

基于CMOS的電容傳感器不僅結構緊湊，而且在許多生物應用中也具有高靈敏度。電容傳感器依賴于檢測電容電極上方或電極之間的介電性能變化。當細胞被引入電容傳感器上方時，由于細胞膜中的離子云而引起介電性能改變。這種改變很小，因此需要使用靈敏的電容讀出電路進行測量。然而，先前在基于CMOS的電容傳感器領域的研究主要集中于分析物表征或成像。

本次研究的目的是利用高密度雙電極電容傳感器陣列、基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路和預測測試細胞形狀的新腳本（使用三次樣條插值），對生物細胞進行表征和成像。作為概念證明，開羅美國大學提出了一種新的基于電容的生物芯片，用于定位、表征和預測生物細胞的形狀。這項工作的重點是區(qū)分單個肝細胞癌細胞（HCC）和單個正常肝細胞（NLC）。這種生物芯片由四個主要部分組成，一個10×10電容傳感器矩陣（CSM）、一個像素讀出電路（PRC）、一個微流控腔室和一臺個人計算機。與之前的工作不同，CSM的設計具有頂部接地板，以確保沒有干擾讀數(shù)的噪聲。通過有限元法（FEM），特別是COMSOL Multiphysics 5.5，對CSM進行仿真。在Virtuoso Analog Design Environment - Cadence上設計和仿真的PRC使用基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路，其數(shù)字頻率輸出可使用計數(shù)器測量，無需模數(shù)轉換器（ADC）。在高頻下工作可以提高傳感器的靈敏度，因為較小的電容變化會導致輸出頻率發(fā)生顯著的變化。因此，該電路的復雜性和功耗較低，使其適合大規(guī)模制造。該計算機用于運行一種新算法，該算法使用MATLAB R2022a利用來自CSM的電容讀數(shù)來定位、表征和預測生物細胞的形狀。

生物芯片平臺的框圖

這項研究是第一個專注于生物傳感器陣列中被測生物細胞的形狀預測的研究，而其他研究則只處理電容讀數(shù)。此外，研究人員還積極尋找和消除由于傳感器矩陣或電路可能發(fā)生的任何故障的影響。這些故障包括微流控通道內被測生物細胞的高度、傳感器對生物細胞存在的敏感性、溫度和電壓變化的影響以及寄生電容的影響。

（a）預估細胞形狀的步驟；（b）基于COMSOL Multiphysics的CSM讀數(shù)在不同位置形狀的NLC和HCC的形狀預估。

然而，這些誤差的影響已通過以下方式消除：添加了一個接地頂板，以增強傳感器對生物細胞存在的敏感性；設計了一個微流控腔室，用于將測試的生物細胞保持在一定高度；使用鹽水作為參考，對電容讀數(shù)進行歸一化，以消除諸如寄生電容、溫度變化和電壓變化等讀出電路誤差的影響。

模擬CSM的不同配置，以確定用于感測細胞電容的最有效配置

這項研究中的CSM對幾種類型和大小的生物細胞（例如，懸浮在鹽水中的NLC和HCC）進行建模和測試。來自兩個模型（CSM和讀出電路）的測量電容及其相關頻率的結果證明了所提出的架構能夠區(qū)分不同類型和大小的生物細胞（NLC和HCC）。使用MATLAB R2022a開發(fā)了一種新算法，以動畫模擬細胞的運動，并使用CSM測量的電容預測被測細胞的形狀和位置。結果表明，所開發(fā)的算法成功地估計了NLC和HCC的位置和大小，準確率接近100%。此外，這種監(jiān)測允許在沒有外部設備（如光學顯微鏡）的情況下預估其他附加特征，例如被操縱粒子的速度和體積。最后，利用基于環(huán)形振蕩器的電容傳感器矩陣開發(fā)了一種用于監(jiān)測和識別生物細胞的完全集成生物芯片，該芯片具有效率高、體積小、成本低等諸多優(yōu)點，并且無需樣品標記和外部設備。這項工作證明了作為適用于表征和成像的生物芯片概念的可行性?！　?/p>