MEMS微針陣列及其在生物醫(yī)學上的應(yīng)用

1 引言

微機電系統(tǒng)（MEMS）是指可批量制作的，集微型機構(gòu)、微型傳感器、微型執(zhí)行器以及信號處理和控制電路、直至接口、通信和 電源等于一體的微型器件或系統(tǒng)。MEMS的特點之一就是其涉及電子、機械、材料、制造、信息與自動控制、物理、化學和生物等多種學科， 并集約了當今科學技術(shù)發(fā)展的許多尖端成果。

微機電系統(tǒng)能夠在傳統(tǒng)儀器不能達到的微小空間中進行精密操作， 實現(xiàn)實時監(jiān)測， 因而在生物醫(yī)學中有著廣泛的應(yīng)用， 精確藥物注射、臨床監(jiān)測、顯微外科手術(shù)、微型植入系統(tǒng)等。MEMS技術(shù)的出現(xiàn)給生物醫(yī)學帶來了新的手段。微針陣列就是MEMS技術(shù)在醫(yī)學上的一個重要應(yīng)用。

微針（Micro needles）一般指通過微細加工工藝制作的， 尺寸在微米級， 直徑在30～80Lm， 長度100Lm以上呈針狀的結(jié)構(gòu)， 材料可以為硅、聚合物、金屬等。微針在生物醫(yī)學領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用， 例如用于生物醫(yī)學測量系統(tǒng)， 藥物傳輸系統(tǒng)及微量采樣分析系統(tǒng)等。微針不但體積微小， 而且在性能上具有常規(guī)方法所不可比擬的特性——精確， 無痛， 高效， 便利。這極大促進了生物醫(yī)學的發(fā)展， 使該領(lǐng)域的儀器更具人性化。

為了更好地說明MEMS微針陣列的生物醫(yī)學上的性能， 先介紹一下涉及到的人體皮膚的結(jié)構(gòu)。人的外層皮膚， 由外向內(nèi)， 依次是角質(zhì)層， 表皮層和真皮層。角質(zhì)外層的厚度在10～15Lm， 是死去細胞的組織， 是液體的屏障， 具有電絕緣性。下面是表皮（50～100Lm）， 包括活細胞， 但繞開了血管， 幾乎不包括神經(jīng)， 這層皮膚是相當于電解液的導(dǎo)電組織。再深層， 真皮形成了皮膚大部分的體積， 它不但包括活細胞， 而且包括神經(jīng)和血管。這樣， 微針刺穿皮膚10～15Lm， 而小于50～100Lm的深度， 可以提供穿過角質(zhì)層的傳送通道， 達到導(dǎo)電組織， 而由于刺不到深層組織的神經(jīng)不會有痛感。

MEMS生物微針技術(shù)出現(xiàn)了并不是很長的時間， 目前我國國內(nèi)這個方向的研究剛剛起步， 還很不 成熟， 踞國外研究的先進水平還有很大差距。下面就微針較為廣泛的三個方面的應(yīng)用原理及當前該技術(shù)的最新進展進行闡述。

2 微針陣列在生物醫(yī)學上的應(yīng)用

2.1 基于微針陣列的微電極

電極在生物醫(yī)學測量工作中有著極為廣泛的應(yīng)用。電極的用途可以分為3大類型：（1）測量生物電 位的電極， 如測量腦電、心電、神經(jīng)電位、肌肉及皮膚電位的電極;（2）測量某些組織的阻抗;（3）通過電極給一些組織和器官施加電刺激， 從而促使機體的某些部分發(fā)生一定變化， 如心臟起搏器中電極、穴位刺激電極等。隨著電化學及微系統(tǒng)相關(guān)技術(shù)的迅猛發(fā)展， 微電極在各個領(lǐng)域被廣泛使用。

現(xiàn)以生物電位電極為例， 介紹微針陣列電極的應(yīng)用。

生物電位電極廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代臨床和生物醫(yī)學應(yīng)用（例如心電圖 ECG， 腦電圖 EEG 和電阻抗攝影EIT）。如果使用不適當?shù)仉姌O測量電子設(shè)備可能顯示錯誤的數(shù)據(jù)， 因此電極的重要性是不容忽視的。

生物電位微針陣列電極可以刺穿皮膚的角質(zhì)層， 這樣避開了皮膚角質(zhì)層高阻抗特性， 與普通電位電極比較， 不需要皮膚準備和電解凝膠， 更有利于長期測量使用。因此微針電極更方便可靠， 具有更小的阻抗， 而且預(yù)計有較小的電化學噪聲。

微針電極的設(shè)計要考慮到皮膚的分層結(jié)構(gòu)， 需要刺穿角質(zhì)層， 刺入導(dǎo)電表皮層， 以避開角質(zhì)層的高阻抗特性， 不能刺到真皮層（包括神經(jīng)和血管）以避免疼痛和出血。這樣， 微針刺入的深度大于10～15Lm小于50～100Lm， 在角質(zhì)層產(chǎn)生一個無痛的電極-電解液界面并把活性細胞引起離子流轉(zhuǎn)化成電流。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學院設(shè)計制作的微針陣列， 微針以硅為材料， 為了減少電極-電解液界面噪音， 微針覆蓋上銀- 氯化銀（Ag-AgCl）， 只有AgCl和電解液接觸。使用Ag的優(yōu)點是低電阻率和 生物醫(yī)學兼容性。微針直徑在30～50Lm， 高度160Lm， 中間有一通孔。

微針電極通過一根導(dǎo)線和分析儀器相連。微針陣列中間設(shè)計一個通孔， 保證電極和導(dǎo)線的之間能夠?qū)щ姟Ｓ靡粋€薄薄的圓盤進行封裝， 環(huán)形膠帶加固電極和皮膚的連接。

通過實驗證明基于MEMS工藝的微針陣列生物電位電極比標準電極體積顯著減小， 電極-皮膚-電極阻抗測量和EEG記錄證明微針式電極不需要皮膚準備和電解凝膠就可獲得比標準電極更好的性能。微針電極使用起來快速方便， 可以完成低生物電位的高質(zhì)量記錄。

2.2 經(jīng)皮藥物傳輸微針

雖然現(xiàn)代生物技術(shù)已生產(chǎn)出極為成熟和有效的藥物， 但是許多藥物的有效傳輸受到目前的傳送技術(shù)（藥品口服和注射）的限制。口服投藥主要的問題就在于在胃腸道中藥物的降解作用和通過肝臟藥物的排出。另一種通常用的投藥的途徑是經(jīng)過靜脈注射， 這種方法在非醫(yī)療場所不易使用， 也不好維持和控制藥物的釋放， 并且對于患者來說不方便， 有痛感。通過皮膚傳送藥物是很吸引人的新型方法， 但是這種方法由于皮膚極差的滲透性受到限制。由上所述， 微針陣列提供一種新型傳送藥物的方法， 可以增強經(jīng)皮膚對藥物分子的傳輸， 實現(xiàn)高效、無痛投藥。微針陣列刺入皮膚， 創(chuàng)造了通過角質(zhì)層傳輸藥物的導(dǎo)管， 一旦藥物穿過角質(zhì)層， 它就通過深層組織迅速擴散并被下面的毛細血管吸收， 形成投藥系統(tǒng)。

美國喬治亞州工程學院傳送鈣黃綠素的微針陣列制作使用反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)， 長度在150Lm， 直徑50～80Lm， 形成為20×20微針陣列。當微針插入試管中的皮膚時， 顯示了極好的機械特性并增強了皮膚對鈣黃綠素， 一種眾數(shù)性藥劑的滲透性， 提高至4個數(shù)量級。

美國加利福尼亞大學伯克利Sensor and Actuator中心研制的傳送胰島素中空的微針陣列， 把藥物懸浮在無水粘性溶液中， 防止藥物從裝置中流出， 保證完全通過微針陣列傳輸。微針管道直徑為40Lm， 微針高度200Lm， 針尖的曲率半徑為100mm（曲率半徑越小越容易刺入皮膚）。由實驗得出，微針陣列可以成功地插入皮膚下100Lm， 完成高效傳送胰島素。

經(jīng)皮微針投藥應(yīng)用藥物范圍很廣， 也包括大分子化合物。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學院制作的側(cè)面開口輸藥的微針陣列。這種軸上開口而不是上端開口的微針， 經(jīng)過測試， 傳送流體的阻率較小， 并且機械強度較高， 刺入和取出都不會損壞。微針的長度為210Lm。

另外， 美國路易斯安那州立大學和德克薩斯州大學利用LIGA工藝， 研制了用于藥物傳送的聚合體PMMA和金屬Ni微針陣列。微針高度200Lm， 內(nèi)徑至外徑尺寸范圍20～40Lm和40～80Lm。

新的制造工藝使微針陣列迅速發(fā)展起來， 微針陣列的設(shè)計制作對于新型經(jīng)皮藥物傳送系統(tǒng)的發(fā)展是極其重要的一步。實驗證明， 目前的微針有足夠的強度支撐在整個傳輸過程中的壓力。

2.3 流體采樣微針

微針在生物醫(yī)學上的另一個重要應(yīng)用是流體采樣。采樣在人體的體液（ 特別是全血） 檢測的第一步， 也是很關(guān)鍵的一步。采樣的方法對血液的檢測有直接的影響， 方法不當， 采出的血液無法用于檢測， 嚴重影響檢測的準確性。微針采樣， 由于微針極小的尺寸而可以實現(xiàn)無痛微量采血。

加拿大Kumetrix公司研制的硅微針其直徑如人的發(fā)絲， 可以實現(xiàn)無痛采血。采血的過程與蚊子吸血過程相似。刺入皮膚吸出血樣的硅微針大小就像蚊子的刺針， 可以實現(xiàn)無痛采血。而又沒有蚊子分泌的化學物質(zhì)， 所以使人沒有癢或其他不舒適的感覺。通過微泵， 毛細血管受力采出血樣， 通過微針進入微系統(tǒng)的小玻璃管。由于它尺寸小， 當微針插入皮膚時幾乎不接觸任何神經(jīng)， 刺入要求的最小深度以獲得微量（可以達到0.1LL以下）血樣用作光學或電化學檢驗。

現(xiàn)在荷蘭Micronit研制出了通過毛細血管張力吸出血液的微針陣列， 就可以不需要外部微泵。這種微針有三角形的針尖， 高度400Lm， 底寬250Lm， 橢圓孔的大徑70Lm。實驗證明可采出的血樣。

目前研究微針采血的技術(shù)難點有：

（1）高強度微針的 MEM S 新型工藝過程;

（2）流體設(shè)備的非牛頓生物學流體設(shè)計實現(xiàn)快速有效的試管灌注;

（3）適當?shù)膫鞲衅饕钥刂萍坝邢薜牟蓸恿浚?實現(xiàn)毛細管血液超微定量采集。

微針流體采樣由于它的特點使人們能夠更好地自主監(jiān)測健康狀況， 提高生活質(zhì)量， 降低醫(yī)療費用。